一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及生物医用高分子材料技术领域，更具体地说，是设及葡聚糖-聚氨基 酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束。
【背景技术】
[0002] 肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。目前，临床上常用的癌症治疗手 段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是最常用和重要的治疗手段。但 临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如；水溶性及稳定性差，药物毒副作用大 等。为了解决该些问题，可将药物与药物载体结合，W改善药物的水溶性和稳定性，并达到 对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。
[0003]目前，常用的药物载体有无机材料纳米粒子、树枝状聚合物、脂质体、聚合物纳米 水凝胶W及聚合物胶束等。其中，聚合物胶束是由具有亲水链段和疏水链段的两亲性共聚 物在水中自发组装形成，其具有W下优点；聚合物胶束具有明显的核-壳结构，在自组装过 程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳，明显的 核壳结构能够有效的提高药物的水溶性；聚合物胶束载体能够增强药物在血液循环中的稳 定性，延长药物在体内的循环时间；聚合物胶束的粒径大小可控，合适的粒径大小有利于载 体在肿瘤组织的聚集，实现其对肿瘤组织的被动祀向，提高药物的生物利用度，降低药物的 毒副作用。因此，W聚合物胶束作为药物载体具有良好的应用前景。
[0004]
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方 法和载药胶束，本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有良好的抑响应性。
[0006] 本发明提供了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式（I)或式（II)所示结 构：
[0007]
【主权项】
1. 一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式（I)或式（II)所示结构：
其中，10彡η彡3125 ;10彡m彡200 ;
2. -种具有式（I)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤： Al)将葡聚糖、1，6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应，得到式（III)所示化合物；
BI)将式（III)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚 糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式（I)所示结构：
其中，10彡η彡3125 ;10彡m彡200 ;
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ -苯甲 基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ -2-氯乙基-L-谷 氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸 酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨 酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε -苄氧羰基-L-半胱 氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内 羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰 基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖和1，6-己二胺的摩尔比 为（0· 5 ~1. 5) :10〇
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为醋酸盐缓冲溶液；所 述缓冲溶液的pH值为2~7。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤Al)中所述反应的温度为 20°C~65°C，时间为 12h ~120h。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤BI)中所述式（III)所示化合物 与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1 : (10~40)。
8. -种具有式（II)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤： A2)将葡聚糖、1，6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应，得到式（IV)所 示化合物；
B2)将式（IV)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚 糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式（II)所示结构：
其中，10彡η彡3125 ;10彡m彡200 ;
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖、1，6-己二胺和氰基硼氢 化钠的摩尔比为（0. 5~1. 5) : 10 : (2~4)。
10. -种载药胶束，包括：权利要求1所述的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或权利要求 2~9任一项所述的方法制备的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 负载在所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物上的抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物为阿霉 素、喜树碱或紫杉醇。
【专利摘要】本发明提供了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)或式(II)所示结构，能够在水环境中自组装成胶束，用于负载疏水性抗肿瘤药物。与现有技术相比，本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，通过肟键或还原肟键将亲水链葡聚糖与疏水链聚氨基酸连接，使本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物在具有良好的生物相容性的同时，具有良好的pH响应性，所制备的载药胶束在肿瘤组织或细胞中，低pH值环境下能够快速释放药物，从而达到增强药效和降低毒性的目的。
【IPC分类】A61K31-4745, A61K9-107, A61K47-36, A61K31-337, A61P35-00, C08G69-40, C08B37-02, A61K31-704
【公开号】CN104725632
【申请号】CN201510154807
【发明人】丁建勋, 卢升帆, 庄秀丽, 陈学思
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年4月2日