一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法。该方法以2-氯苯甲酸为原 料，与在NBS/ H2SO4反应生成5-溴-2-氯苯甲酸，进而在NaBH4/ H2SO4条件下还原生成 5_溴-2-氯苯甲醇，最后在NaClO/TEMPO条件下氧化得到5-溴-2-氯苯甲醛。
【背景技术】
[0002] 5-溴-2-氯苯甲醛是一类重要的医药化工原料，可用于合成多个治疗糖尿病的药 物，如Dapagliflozin、Ertugliflozin、Empagliflozin等。该化合物的制备方法，有多篇 文献进行过报道。2-氯苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酸多采用溴化钠和溴酸钾氧化溴代， 产生的5-溴-2-氯苯甲酸和3-溴-2-氯苯甲酸的比例约为4:1，后处理使用有机溶剂萃 取，混合溶剂重结晶，造成成本增加，且收率都较低。5-溴-2-氯苯甲醇的制备通常采用硼 烷或者硼氢化钠/碘两种体系对5-溴-2-氯苯甲酸进行还原。但是硼烷易燃易爆，有毒， 放大生产存在较大的安全隐患。用硼氢化钠/碘体系还原存在成本较高的缺点。在专利 文献W02003048101中报道了 5-溴-2-氯苯甲醛的制备，以5-溴-2-氯苯甲醇为原料，在 PCC(氯铬酸批陡卩翁盐，Pyridinium Chlorochromate)/CH2Cl混合溶剂中，氧化生成。在专 利文献 W02004074270 中，使用的 PDC (重铬酸吡啶鎗，Pyridinium dichromate) /CH2Cl 氧 化5-溴-2-氯苯甲醇。专利文献W02005058943中使用的氧化剂为草酰氯/DMS0(Swern氧 化)。这些条件中，Swern氧化反应温度要求较低，能耗高，反应会产生毒性大、极臭的硫醚， 有EHS风险。PCC/PDC氧化使用铬金属，存在重金属污染的风险。而且混合溶剂重结晶，不 利于溶剂回收套用。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术的缺陷，在本发明中，2-氯苯甲酸采用NBS (N-溴代琥珀酰亚胺）/ 硫酸体系进行单溴化，提高了原料的选择性，降低了成本，产生的5-溴-2-氯苯甲酸和 3_溴-2-氯苯甲酸的比例提高到18:1.，后处理时直接加水结晶纯化，省略了有机溶剂萃取 工序，再用单一溶剂重结晶。这样既简化了工艺流程，又有利于溶剂的回收套用。得到的 5_溴-2-氯苯甲酸纯度>99%，收率可达80%。5-溴-2-氯苯甲酸通过硼氢化钠/硫酸体系 还原，得到5-溴-2-氯苯甲醇。该还原体系比硼烷体系安全性更好，同时避免使用价格昂 贵的碘，收率能达到95%，具有较大的成本优势。5-溴-2-氯苯甲醇采用NaClO/TEMPO (四 甲基吡啶）催化氧化，温度要求在0-10度左右，在避免重金属污染、降低能耗的同时，又保 持收率在85-90%。 实施例
[0004] 实施例1 5-溴-2-氯苯甲酸(式III)制备 将2-氯苯甲酸(式II)94g，1120 ml硫酸依次加入反应瓶中，搅拌溶解，加入IlOg NBS。 加热至40-50°C，搅拌，直至反应完全。将反应液滴加入冰水中，搅拌30分钟，过滤得白色粗 品。粗品烘干后，用甲苯重结晶，得到白色固体114g，纯度99. 2%，收率80. 8%。
[0005] 实施例2 5-溴-2-氯苯甲醇(式IV)制备 将5-溴-2-氯苯甲酸114g加入到反应瓶中，再加入THF 1140ml，搅拌溶解。冷却至 10-15°C，加入45. 7g NaBH4，搅拌30分钟。滴加入硫酸71. lg，控制温度10-20°C。滴加完 毕后升温至50-60°C，搅拌，直至反应完全。冷却至10-20°C，滴加入500 ml IN盐酸。滴加 完毕后静置分层，水相用CH2Cl2萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗漆,分出有机相。有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到白色固体102g，纯度99%，收率95%。
[0006] 实施例3 5-溴-2-氯苯甲醛(式I)制备 将10% NaClO 685g用5%磷酸二氢钠和5%磷酸氢二钠配置成的缓冲溶液调节PH=7. 5， 备用。
[0007] 将5-溴-2-氯苯甲醇(式IV)102g和1000 mlCH2Cl2加入反应瓶中，冷却至0-5°C。 依次加入3. 6gTEMP0,四丁基溴化氨3. 6g，4. 73gNaBr，搅拌10分钟。滴加配置好的NaClO 溶液，控制〇_5°C滴加。滴加完毕后保温搅拌，直至反应完全。加入亚硫酸钠固体15g，搅拌 20分钟。分层，水相用CH 2Cl2萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤。分出有机相，无水 硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液得类白色固体，将类白色固体用正庚烷重结晶，过滤得白色固 体85. 9g，纯度99%，收率85%。
【主权项】
1. 一种5-溴-2-氯苯甲酸(式III)的制备方法：用2-氯苯甲酸(式II)与NBS/H2S04 反应制备5-溴-2-氯苯甲酸(式III)
2. -种5-溴-2-氯苯甲醇(式IV)的制备方法，包括以下步骤： (1) 用2-氯苯甲酸(式II)与NBS/H2S04反应制备5-溴-2-氯苯甲酸(式III)
(2) 步骤（1)得到的5-溴-2-氯苯甲酸(式III)与NaBH4/H2S04反应制备5-溴-2-氯 苯甲醇(式IV)
3. -种5-溴-2-氯苯甲醛(式I)的制备方法，包括以下步骤： (1) 用2-氯苯甲酸(式II)与NBS/H2S04反应制备5-溴-2-氯苯甲酸(式III)
(2) 步骤（1)得到的5-溴-2-氯苯甲酸(式III)与NaBH4/H2S04反应制备5-溴-2-氯 苯甲醇(式IV)
(3)步骤（2)得到的5-溴-2-氯苯甲醇(式IV)与NaClO/TEMPO反应制备5-溴-2-氯 苯甲醛(式I)
【专利摘要】一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，该方法以2-氯苯甲酸为原料，与NBS/H2SO4反应生成5-溴-2-氯苯甲酸，进而在NaBH4/H2SO4条件下还原生成5-溴-2-氯苯甲醇，最后在NaClO/TEMPO条件下氧化得到目标化合物5-溴-2-氯苯甲醛。
【IPC分类】C07C33-46, C07C63-70, C07C29-147, C07C47-55, C07C51-363, C07C45-30
【公开号】CN104744227
【申请号】CN201310724204
【发明人】郑宏杰, 徐小平, 林文清
【申请人】重庆博腾制药科技股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日