一种合成维生素k1的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机物的合成方法，更具体地，是一种合成维生素 Kl的方法。
【背景技术】
[0002] 维生素 Kl，化学名2-甲基-3-(3, 7, 11，15-四甲基十六-2-烯基）_1，4-萘醌，维 生素 kl属维生素类药物，是肝脏合成因子II、VE、IX、X所必须的物质。维生素 Kl注射液是 2009版国家基本药物目录品种，主要用于各种维生素 K缺乏引起的出血性疾病的治疗。维 生素 Kl作为医药制剂，在临床上应用于凝血酶过低症、维生素 Kl缺乏症、新生儿自然出血 症的防治以及梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝 血酶原血症。维生素还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用，对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠 痉挛引起的绞痛有明显的效果。
[0003] 维生素 Kl的合成日益受到人们的关注，根据目前的文献得知，最经济的维生素 Kl 的合成要求为：（1)进行缩合反应是的产率要高，不能浪费太多的植物醇；（2)原料易得；
[3] 工艺相对简单，反应条件温和，产品纯度高，副反应较少，利于提纯；（4)适宜工业化大 生产。综合文献可以得出，各种合成维生素 Kl的方法各有优劣，甲萘醌-环戊二烯法步骤 相对简单，产物收率较高，但是后续产物的分离纯化难度大，不太适宜工业化大生产；一锅 法具有良好的立体选择性，但是反应条件苛刻，试剂难求，且收率不高，不利于工业化生产； 直接F-C反应发的最大缺点是收率低，副产物多，但是实验条件简单，后续产物分离纯化难 度小，工业化生产的价值大。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种具有工艺简单、收率高且生产成本低的 合成维生素 Kl的方法。
[0005] 本发明是通过如下技术手段实现的：根据F-C烷基化反应特性，选用合适的催化 剂，将2甲基-1，4萘二酚与植物醇高产率的缩合成2-甲基3-植基1，4-萘二酚，再选择适 当的氧化剂氧化成维生素 Kl。
[0006] 一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：包括如下步骤：
[0007] (1)2-甲基-1，4萘二酚的合成：在醚类溶剂中先加入2-甲基-1，4萘醌，搅拌升 温回流，再缓慢加入还原剂，加人完毕后，搅拌反应1-5小时，其中，还原试剂与2-甲基-1，4 萘醌的摩尔量之比大于2 :1 ;反应结束后，将反应液冷却后，再经过水洗，饱和盐水洗涤后， 得到2-甲基-1，4萘二酚溶液；
[0008] 化学反应式如下：
[0009]
【主权项】
1. 一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：包括如下步骤： (1) 2-甲基-1，4萘二酚的合成：在醚类溶剂中先加入2-甲基-1，4萘醌，搅拌升温回 流，再缓慢加入还原剂，加人完毕后，搅拌反应1-5小时，其中，还原试剂与2-甲基-1，4萘 醌的摩尔量之比大于2 :1 ;反应结束后，将反应液冷却后，再经过水洗，饱和盐水洗涤后，得 到2-甲基-1，4萘二酚溶液； 化学反应式如下：
(2) F-C烷基化反应：在氮气保护下，加入催化剂和醋酸到上述2-甲基-1，4萘二酚溶 液中，搅拌均匀，升温至45°C _50°C，开始滴加用溶剂稀释过的植物醇，滴加完毕后，保温反 应2-6小时，降温至25°C以下，得到2-甲基3-植基1，4-萘二酚溶液； 化学反应式如下：
(3) 氧化反应：在上述步骤2的溶液中，加入2-甲基3-植基1，4-萘二酚溶液1. 5-2倍 摩尔比的氧化剂，在常温下进行搅拌反应2-5小时，点板确定氧化终点，氧化结束后，使用 饱和盐水进行洗涤，然后再加入脱水剂、絮凝剂和脱色剂进行脱色过滤后，减压回收溶剂得 到维生素 Kl。 化学反应式如下：
2. 根据权利要求1所述的一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为 无水乙醚、异丙醚、无水乙醚和石油醚的混合液中的一种。
3. 根据权利要求1所述的一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：所述的还原剂为连 二亚硫酸钠、亚硫酸钠、锌粉加醋酸、氢气中的一种。
4. 根据权利要求1所述的一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：所述的催化剂为氯 化铝、氯化锌、氯化亚锡、三氟化硼、三氟甲磺酸钐中的一种。
5. 根据权利要求1所述的一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：所述的氧化剂为氯 化铁、氧气、双氧水、空气中的一种。
6. 根据权利要求1所述的一种合成维生素 Kl的方法，其特征在于：所述的脱水剂为无 水硫酸钠，絮凝剂为氧化铝，脱色剂为活性炭。
【专利摘要】一种合成维生素K1的方法，涉及有机物的合成技术领域，先采用2-甲基1,4-萘醌在一定的溶剂下用还原剂在一定条件下还原成2-甲基-1,4-萘二酚，再加入植物醇，在一定条件下，使用适当的催化剂，反应合成2-甲基3-植基1,4-萘二酚，再使用适当的氧化剂进行氧化成维生素K1，经过减压浓缩得到维生素K1。利用本发明合成维生素K1，利用2-甲基1,4-萘醌为原料，不需要进行羟基基团的保护，具有工艺简单、反应条件温和、产率高、产品纯度高以及收率高的特点，且生产成本低，非常适合工业化生产。
【IPC分类】C07C50-14, C07C46-06
【公开号】CN104744230
【申请号】CN201510079473
【发明人】刘海
【申请人】安徽万和制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月13日