用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物的制作方法
【专利说明】用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物
[0001] 本申请为2006年8月21日提交的申请号为PCT/US2006/032721、发明名称为"用 于递送活性剂的环丙基化合物和组合物"的国际申请的分案申请，该申请于2008年4月18 日进入中国国家阶段，申请号为200680039025. 6。
[0002] 本申请要求了于2005年8月19日提交的美国临时申请No. 60/709,487的权益， 将其完整引入本文作为参考。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于向靶点递送活性剂如生物学或化学活性剂的药物化合物。还公开 了制备和施用此类组合物的方法。
[0004] 发曰月背景
[0005] 用于递送活性剂的常规手段经常受到生物学、化学或物理学屏障的严重限制。通 常，这些屏障是由递送发生所通过的环境、递送靶点的环境和/或靶点本身所造成的。生物 学和化学活性剂特别易受此类屏障的影响。
[0006] 在给动物递送具有生物学活性和化学活性的药理学活性剂和治疗剂时，屏障是由 机体造成的。物理屏障的实例有皮肤、脂质双层和各种器官膜，这些屏障对于某些活性剂是 相对不可渗透的，但是在到达靶点如循环系统之前必须穿过这些屏障。化学屏障包括但不 限于胃肠（GI)道中的pH变化和降解酶。
[0007] 这些屏障在口服递送系统的设计中特别重要。如果不是生物学、化学和物理屏障 的原因，许多生物学或化学活性剂的口服递送将是将其施用于动物的选择途径。通常不适 合口服施用的多种活性剂是生物学或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多 糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；和其它有机物质。这些活性剂在胃肠道中因酸水 解、酶等可被快速失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构可能会阻止吸收。
[0008] 口服施用易受影响的药理学活性剂的早期方法依赖于共同施用人为增加肠壁渗 透性的辅剂（例如，间苯二酚类和非离子型表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚 乙稀醚（n-hexadecylpolyethylene ether))以及共同施用抑制酶降解的酶抑制剂（例如， 胰蛋白酶抑制剂、异氟磷（DFF)和特斯乐）。脂质体也已经被描述作为胰岛素和肝素的药 物递送系统。但是，此类药物递送系统无法广泛使用，因为：（1)该类系统需要毒性量的辅 剂或抑制剂；（2)没有适宜的低分子量荷载物（cargo)、即活性剂可利用；（3)该类系统的稳 定性差且储存期不够长；(4)该类系统难以制造；(5)该类系统不能保护活性剂（荷载物）； (6)该类系统不利地改变活性剂；或（7)该类系统使得活性剂不能被吸收或者不能促进活 性剂的吸收。
[0009] 类蛋白微球体已经被用于递送药物。参见例如美国专利No. 5, 401，516 ; 5, 443, 841;和Re. 35, 862。此外，某些修饰氨基酸也已经被用于递送药物。参见例如美国 专利 No. 5, 629, 020 ;5, 643, 957 ;5, 766, 633 ;5, 776, 888 ;和 5, 866, 536。
[0010] 最近，已经将聚合物经由连接基团轭合到修饰氨基酸或其衍生物上以提供聚合物 递送剂。该被修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括但不限于聚乙二醇 (PEG)及其衍生物。参见例如国际专利公布No. WO 00/40203。
[0011] 但是，仍然需要易于制备的并且可以通过多种途径递送多种活性剂的简单、经济 的递送系统。
[0012] 发明概沐
[0013] 本发明提供了有助于递送活性剂的化合物和组合物。本发明的递送剂化合物包括 具有下式的那些：
[0014]
【主权项】
1. 下式的化合物：
或其药学上可接受的盐， R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基， m、η和q是独立地选自O至18的整数， X选自氧、氮和硫，且 R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代 的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的芳基、取 代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基， X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的 一部分（例如，X、R3和R4 -起可形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4的 环的一部分）。
2. 下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中 R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基， m、η和q是独立地选自O至18的整数， s是O至2的整数， X选自氧、氮和硫，且 R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代 的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和取代的或未取代的芳基， X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的 一部分（例如，X、R3和R4 -起可以形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4 的环的一部分）。
3. 选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中， R1选自： (i) 链长为4至20的取代的或未取代的烯基， 取代的或未取代的炔基， 取代的或未取代的芳基或杂芳基，或 取代的或未取代的环烷基或杂环烷基， 其任选被〇、N、S、C = O单次或多次中断，取代的或未取代的芳基或杂芳基，取代的或 未取代的环烷基或杂环烷基；和 (ii) 链长为4至20的取代的或未取代的烷基，其被0、N、S、C = 0单次或多次中断，取 代的或未取代的芳基或杂芳基，取代的或未取代的环烷基或杂环烷基； R2选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。
5. 组合物，其包含： ㈧活性剂；和 (B)至少一种权利要求1-4中任一项的化合物。
6. 组合物，其包含： ㈧活性剂；和 (B)至少一种选自以下的化合物：
和其药学上可接受的盐。
7. 权利要求5或6的组合物，其中活性剂选自由生物学活性剂、化学活性剂和其组合组 成的组。
8. 权利要求7的组合物，其中生物学活性剂包括至少一种蛋白质、多肽、肽、激素、多 糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
9. 权利要求7的组合物，其中生物学活性剂选自由下列物质组成的组：BIBN-4096BS、 生长激素、人生长激素、重组人生长激素（rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放 激素、生长激素释放因子、胰高血糖素、干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介 素-1、白介素_2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因 子（IGF)、IGF-1、肝素、未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝 素、超低分子量肝素、降钙素、鲑降钙素、鳗降钙素、人降钙素、促红细胞生成素（EPO)、心房 肽、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释 放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶、血小板生成素、非 格司亭、前列腺素、环孢菌素、血管升压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去 铁胺（DFO)、甲状旁腺激素（PTH)、PTH的片段、胰高血糖素样肽I (GLP-I)、抗微生物剂、抗真 菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇（PEG)修饰的衍生物；和它们 的任何组合。
10. 权利要求7的组合物，其中生物学活性剂包括胰岛素、促黄体生成激素释放激素、 GLP-1、肝素、重组人生长激素、胰高血糖素、阿加曲班、这些化合物的类似物、片段、拟似物 和聚乙二醇（PEG)修饰的衍生物；或它们的任何组合。
11. 权利要求7的组合物，其中生物学活性剂包括胰岛素。
12. 剂量单位形式，其包含： (A) 权利要求5-11中任一项的组合物；和 (B) (a)赋形剂， (b) 稀释剂， (c) 崩解剂， (d) 润滑剂， (e) 增塑剂， (f) 着色剂， (g) 给药介质，或 (h) 它们的任何组合。
13. 权利要求12的剂量单位形式，其中活性剂选自由生物学活性剂、化学活性剂和其 组合组成的组。
14. 权利要求13的剂量单位形式，其中生物学活性剂包括至少一种蛋白质、多肽、肽、 激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
15. 权利要求13的剂量单位形式，其中生物学活性剂选自由下列物质组成的组：阿加 曲班、BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素（hGH)、重组人生长激素（rhGH)、牛生长激素、猪 生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、干扰素、胰高血糖素 、α -干扰素 、β -干 扰素、γ -干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰 岛素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子-1、肝素、未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨 素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑降钙素、鳗降钙素、人降钙 素、促红细胞生成素、心房肽、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺 皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷 脂酶、血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、血管升压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色 甘酸二钠、万古霉素、去铁胺、甲状旁腺激素、PTH的片段、胰高血糖素样肽I (GLP-I)、抗微 生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇修饰的衍生物； 和它们的任何组合。
16. 权利要求13的剂量单位形式，其中生物学活性剂包括胰岛素、阿加曲班、LHRH、 BIBN-4096BS、降钙素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、人生长激素、胰高血糖素或它们的 组合。
17. 权利要求12的剂量单位形式，其中活性剂包括胰岛素。
18. 权利要求12的剂量单位形式，其中活性剂包括胰高血糖素。
19. 权利要求12-18中任一项的剂量单位形式，其中剂量单位形式包含给药介质，包括 片剂、胶囊、粉末或液体。
20. 权利要求19的剂量单位形式，其中给药介质是选自由水、1，2-丙二醇、乙醇和它们 的任何组合组成的组的液体。
21. 在需要所述活性剂的动物中施用生物学活性剂的方法，该方法包括给动物口服施 用权利要求5-11中任一项的组合物。
22. 制备组合物的方法，其包括混合： (A) 至少一种活性剂； (B) 至少一种权利要求1-4中任一项的化合物；和 (C) 任选地，给药介质。
【专利摘要】本发明涉及用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物。更具体地，本发明涉及用于向靶点递送活性剂如生物学或化学活性剂的药物化合物。还公开了制备和施用此类组合物的方法。
【IPC分类】C07C59-13, C07C233-65, C07C233-06, C07C235-14, A61K47-18, C07C233-58, C07C57-26, C07C53-134, A61K47-12, C07C233-09, C07C323-52, A61K47-20
【公开号】CN104744234
【申请号】CN201510060771
【发明人】P·唐, S·丁, J·李, 刘浦春, G·穆斯塔
【申请人】爱密斯菲尔科技公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2006年8月21日
【公告号】CA2618641A1, CA2618641C, CN101522627A, EP1931327A2, EP1931327A4, US8541362, US20090220451, WO2007022532A2, WO2007022532A3