一种合成茚达特罗的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成茚达特罗 (Indacaterol)的新方法。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)以气流不完 全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善 肺功能是该病治疗的重要目标。目前，用来缓解coro患者症状的主要为需每日2次用药的 福莫特罗和沙美特罗等长效β 2受体激动剂。
[0003] 茚达特罗（Indacaterol)是瑞士诺华制药公司研发的一类新型超长效β 2受体 激动剂（LABA)。2009年9月该药的III期临床试验结果显示：茚达特罗起效迅速，支气管 舒张效果持久，每日只需服用一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受 性好，可成为COPD和哮喘治疗的新选择。2011年7月1日，诺华制药公司宣布，美国FDA 批准其支气管扩张新药Arcapta Neohaler (茚达特罗吸入粉剂）750ug来治疗慢性阻塞性 肺疾病（COPD)，包括慢性支气管炎或肺气肿，每日一次，该长效药不用于治疗哮喘或者突发 COro衰竭。2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润? (Onbrez?)，是国内首个 获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。
[0004] 茚达特罗是β 2受体的长效、部分激动剂，接近于完全激动剂，其受体亲和力与福 莫特罗相当，而内在活性高于沙美特罗，对β2受体的激动活性比对β?与β3受体分别高 24倍与20倍，起效快且持续时间长，对支气管的扩张作用不依赖于用药时间，故起效更迅 速，首剂后5min内起效，持续作用时间超过24h。茚达特罗主要通过活化细胞内腺苷酸环化 酶催化ATP转化为cAMP，减少游离钙离子释放而致气道平滑肌松弛；茚达特罗能抑制肥大 细胞释放如组胺、白三烯和前列腺素等多种炎症介质，并通过抑制中性粒细胞浸润、降低血 管通透性发挥抗炎作用。
[0005] 由于其选择性高的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市 场前景。
[0006] 下式为讳达特罗（Indacaterol)的结构。
【主权项】
1. 种全新的讳达特罗（Indacaterol)合成方法；
其中化合物1为讳达特罗（Indacaterol),具体操作步骤如下： 1) 化合物4与化合物3反应，得到化合物2 ; 2) 化合物2去保护得到茚达特罗。
2. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的化合物4中的R1为氢原子或者或一般 化学意义上可脱除的氨基保护基团，如苄基及其苯环取代衍生物、苄氧羰基其苯环取代衍 生物、叔丁氧羰基、烯丙基类、酰基类等，本发明优选氢原子、苄基。
3. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的化合物3中的R2为或一般化学意义上 可脱除的羟基保护基，如苄基及其苯环取代衍生物、苄氧羰基其苯环取代衍生物、叔丁氧羰 基、烯丙基类、酰基类、三烷基硅基等，本发明优选苄基。
4. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的化合物3中的R3为氢原子或一般化学 意义上可脱除的羟基保护基，如苄基及其苯环取代衍生物、苄氧羰基其苯环取代衍生物、叔 丁氧撰基、稀丙基类、醜基类、二烷基娃基等，本发明优选氢*原子与二乙基娃基。
5. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的化合物3中的L为一般性离去基团，如 氯、溴、碘、烷基磺酸酯、芳香基磺酸酯等，本发明优选溴原子。
6. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的溶剂有酰胺类溶剂如DMF等、砜类或亚 砜类溶剂如DMSO等、低级醇、氯代烃如二氯甲烷、氯仿等、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环 等、乙腈、酯类溶剂如乙酸乙酯等、芳香烃类如甲苯、氯苯等或者几种溶剂的混合物、非质子 性极性溶剂与水的混合物等，本发明优先选择DMF。
7. 根据权利要求1的方法，在2)步骤中所用的溶剂有低级醇、醚类溶剂如四氢呋喃、二 氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等，本发明优先选择甲醇。
8. 根据权利要求1的方法，在2)步骤中当保护基为苄基类保护基时，所用的催化剂为 钯类如5-10%钯碳，氯化钯、氢氧化钯等、镍类如雷尼镍等，本发明优先选择5%钯碳。
9. 根据权利要求1的方法，在2)步骤中当保护基为硅烷类保护基时，所用的去硅基试 剂有金属氟化物如氟化钾、氟化钠等、四丁基氟化铵（TBAF)、吡啶氟化氢等，本发明优先选 择四丁基氟化铵（TBAF)。
10. 根据权利要求1的方法，在2)步骤中反应温度为-20°C到溶剂回流温度间，本发明 优选室温25-30°C作为反应温度。
【专利摘要】本发明公开了一种合成茚达特罗的新方法。本发明提供了一种全新的茚达特罗合成方法，与已知方法相比，该方法采用更易得的起始原料，两个原料片段对接时，副反应更少。同时该路线反应条件温和，与已知方法相比，路线更短，收率较高，因而更具有市场竞争力。
【IPC分类】C07D215-227
【公开号】CN104744360
【申请号】CN201310729603
【发明人】付清泉, 岳利剑, 林强, 王建, 刘正超, 赵茂先, 张银
【申请人】成都伊诺达博医药科技有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日