3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 中国已成为世界第一糖尿病大国。目前全球糖尿病患者3. 82亿，2030年预计将 达到5. 52亿，增幅达50. 7 %。中国现有糖尿病患者占到全球的四分之一，共9800万人， 2030年预计达1. 297亿。糖尿病药物市场必然呈现快速增长的态势，并且作为糖尿病治疗 药物二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂已占领一定市场份额，并打破了胰岛素、磺脲类、双胍 和a-葡萄糖苷酶抑制剂类等药物的格局。
[0003] 维格列汀（vildagliptin)作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂由诺华公司研发， 于2006年首次申请上市，目前已在世界上很多国家上市，其单独使用或与二甲双胍类抗糖 尿病药物联用均可有效控制血糖，有很好的发展前景，而3-氨基-1-金刚烷醇是合成维格 列汀的重要中间体，分子式：C1(lH17NO ;分子量：167. 25 ;恪点：265°C ;性状：白色晶体；其结 构如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤： (1) 在10~30°C的条件下，将金刚烷胺或其盐加入到硫酸中，然后再滴加混酸，进行如 下所示的硝化反应；所述的硫酸是指质量浓度为98%的硫酸水溶液和/或发烟硫酸，其中 所述的百分比是指硫酸的质量与硫酸水溶液的质量的百分比； (2) 将步骤（1)反应结束后的反应液加入水中，混合，得一混合液；然后在碱的作用下 进行如下所不的羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烧醇；
步骤（1)中，所述的混酸为硫酸和硝酸的混合溶液，其中，所述的硫酸是指质量浓度为 98%的硫酸水溶液和/或发烟硫酸；所述的百分比是指硫酸的质量与硫酸水溶液的质量的 百分比；所述的硝酸是指质量浓度为65%~70%的硝酸水溶液和/或发烟硝酸；所述的百 分比是指硝酸的质量与硝酸水溶液的质量的百分比；所述的混酸中，所述的硝酸与所述的 硫酸的摩尔比为1:1~1:10。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的混酸中，所述的硝酸 与所述的硫酸的摩尔比为1:2. 5~1:7. 5。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的滴加混酸的操作包 括下列步骤：先滴加部分混酸，搅拌，然后再滴加剩余的混酸，进行所述的硝化反应；所述 的部分混酸是指占混酸质量1/4~1/2的混酸；和/或，步骤（1)中，所述的混酸的制备方 法包括下列步骤：在10~30°C的条件下，将所述的硝酸加入所述的硫酸中，即可。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的滴加混酸的操作中，所述的搅拌 的时间为〇. 5~3小时；和/或，所述的混酸的制备方法中，所述的加入的方式为滴加；所述 的滴加的速度为保证混酸体系的温度不超过30°C，即可。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，金刚烷胺盐是指金刚烷胺 与酸形成的盐，所述的金刚烷胺盐较佳地为金刚烷胺盐酸盐；和/或，步骤（1)中，所述的加 入的温度为20~30°C ;和/或，所述的金刚烷胺或其盐，与所述的硫酸的摩尔比为1:5~ 1:15 ;和/或，所述的金刚烷胺或其盐，与所述的硝酸的摩尔比为1:1~1:10 ;和/或，步骤 (1)中，所述的硝化反应的时间为10~20小时。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的加入的速度为控制 反应体系的温度不超过80°C，即可；和/或，步骤（2)中，所述的水与所述的金刚烷胺或其 盐的体积质量比为2mL/g~10mL/g ;和/或，步骤（2)中，所述的混合的时间为0. 5~3小 时；和/或，步骤⑵中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；和/ 或，步骤⑵中，所述的碱的用量为控制反应体系的pH值在10~14之间即可；和/或，所 述的羟基化反应的温度为10~80°C ;所述的羟基化反应的时间为0. 5~3小时。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中，所述的羟基化反应结束后， 还进一步包括后处理的操作；所述的后处理包括下列步骤：将羟基化反应结束的反应液进 行固液分离后，将收集到的固体与醇类溶剂混合后，搅拌，再次进行固液分离，得含有3-氨 基-1-金刚烷胺的醇类溶液，除去溶剂，干燥，即得目标化合物。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理的操作中，所述的固液分 离的方法为过滤；所述的醇类溶剂为Ci~C 4的烷基醇；所述的C C 4的烷基醇较佳地为 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；所述的醇类溶剂与 所述的金刚烷胺或其盐的体积质量比为lmL/g~10mL/g ;所述的搅拌的时间为0. 5~3小 时；所述的除去溶剂的方法为采用减压蒸馏法浓缩除去溶剂；所述的干燥的方法为鼓风干 燥或真空干燥。
9. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理的操作中，重复将收集到 的固体与醇类溶剂混合后，搅拌，再次进行固液分离的操作一次以上； 和/或，所述的后处理操作中，在将收集到的固体与醇类溶剂混合之前，将收集到的固 体用碱水溶液洗涤后，再与醇类溶剂混合；所述的碱水溶液中的碱较佳地为氢氧化钠、氢氧 化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述的碱水溶液的pH值较佳地在10~14之间即可。
10. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作中，得到目标化合 物以后，还进一步包括下列操作：将目标化合物与碱水溶液混合，搅拌，进行固液分离后，将 固体进行干燥，即得目标产品；所述的碱水溶液中的碱较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧 化锂中的一种或多种；所述的碱水溶液的当量浓度较佳地为0.0 lN~2N ;所述的搅拌的时 间较佳地为0. 4~0. 6小时。
【专利摘要】本发明公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)在10～30℃的条件下，将金刚烷胺或其盐加入到硫酸中，然后再滴加混酸，进行硝化反应；(2)将步骤(1)反应结束后的反应液加入水中，混合，得一混合液；然后在碱的作用下进行羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇。本发明的制备方法原料易得，操作简单，对环境友好，成本低，收率高，一般在80％以上，最高达到90.1％，更适用于工业化生产。
【IPC分类】C07C215-44, C07C213-00
【公开号】CN104761456
【申请号】CN201510106806
【发明人】魏彦君, 张保军
【申请人】上海威智医药科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月10日