一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿普司特晶型II，具体地说，涉及一种磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子 抑制剂阿普司特的晶型II、药物组合物及其制备方法，以及使用该晶型治疗各种疾病或病 症的用途。本发明属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 众所周知，结晶溶剂不同或结晶方法差异，如结晶温度，冷却速度的不同，搅拌 或静置等，会产生不同的晶型，而不同的晶型具有不同的稳定性和溶解性，有时甚至在体 内的生物利用度不一样。因而在药物开发中需要寻找一种获得高纯度的且热力学稳定的 晶型非常必要，并且该方法易于重现且适合工业大规模的制备。另外，X-射线粉末衍射图 (XRPD)、红外图谱（IR)、差热分析图谱（DSC)以及热失重图谱（TG)是确定晶型的一种有效 手段。
[0003] 阿普司特（Apremilast,化合物I，化学名：(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮）是一种磷酸二酯酶4 (PDE4) 的小分子抑制剂，特定作用于单磷酸环腺苷酸（cAMP)，H)E4抑制可导致细胞内cAMP水平升 高，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。结构式如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种式（I)所示阿普司特的晶型II，
其特征在于： i) 其差热分析（DSC)显示在100-180°C之间只有一个吸热峰，为150±3°C ; ii) 热失重（TG)显示不含结晶溶剂； iii) 熔点为 146-151°C。
2. 根据权利要求1所述的阿普司特晶型II，其特征在于其X-射线粉末衍射图（XRPD) 在2 Θ ±0. 2同时具以下两个特征吸收峰：11. 2, 14. 7 ;优选其X-射线粉末衍射图（XRPD)在 2 Θ ±0. 2同时具以下五个特征吸收峰：11. 2, 13. 2,13. 5,13. 8,14. 7 ;更优选其X-射线粉 末衍射图（XRPD)在2 Θ ±〇· 2同时具以下特征吸收峰：11· 2,13. 2,13. 5,13. 8,14. 7,16. 2， 17. 9,18. 7,20. 2,20. 7,27. 0〇
3. 根据权利要求1 一 2所述的阿普司特晶型II，其特征在于其X-射线粉末衍射图 (XRPD)在2 Θ ±0. 2具如下特征吸收峰：
4.根据权利要求1所述的阿普司特晶型II，其特征在于其具有如附图2,附图5,附图 6,附图8,附图12,附图14,附图16或附图17所示的X-射线粉末衍射图（XRPD)。
5. -种制备权利要求1-4所述的阿普司特晶型II的方法，其特征在于所用溶剂是由丙 酮和水或者THF和水组成的混合溶剂，优选丙酮和水组成的混合溶剂。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于： i) 将阿普司特或其溶剂化物加热用丙酮或THF溶解，然后冷却至40°C以下，接着 ii) 搅拌下缓慢滴加相当于〇. 5-3倍丙酮或THF量的水，加入或者不加入晶型II的晶 种，继续搅拌30~180分钟，然后 iii) 继续加入相当于2-6倍丙酮或THF量的水，于10-60°C下搅拌1-24小时，然后 iv) 过滤，烘干得到阿普司特晶型II。
7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于将阿普司特其他晶型混悬于丙酮/水或者 THF/水的混合溶剂中，加热搅拌1-72小时，然后冷却过滤，烘干得到阿普司特晶型II。
8. -种药物组合物，其含有权利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II作为药物活性成分 和药学上可接受的载体。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的药物活性成分中阿普司特晶 型II的含量为1-100%。
10. 权利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II在制备用于治疗可通过抑制TNF-α产生 来改善的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自银屑病，银屑病关节炎， 强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、白塞病患者口腔溃疡、慢性皮肤肉样瘤，巨细 胞动脉炎、帕金森病、结节性痒疹，扁平苔藓、复杂性口腔病、狼疮、肝炎、葡萄膜炎、干燥综 合征、抑郁、间质性膀胱炎、外阴痛、前列腺炎、骨关节炎、弥漫性大B细胞瘤、多肌炎、皮肌 炎、包涵体肌炎、侵蚀性骨关节炎、子宫内膜异位、神经病根、和坏疽性脓皮病或慢性阻塞性 肺病。
11. 权利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II在制备用于治疗可通过抑制TOE4来改 善的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自：HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综 合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、炎症性皮肤疾病、特应性皮 炎、囊性纤维化、感染性休克、败血症、内毒性休克、血流动力学休克、败血症综合征、缺血后 再灌注损伤、脑膜炎、银屑病，纤维化疾病、银屑病关节炎，恶病质、移植排斥、移植物抗宿主 病、自体免疫性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎病症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、骨关 节炎、骨质疏松症、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化、全身性红斑狼疮、麻 风病中的麻风结节性红斑、福射损伤和高氧肺泡损伤。
12. 权利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其 中所述的癌症选自多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤、白血病和实体瘤。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特(式I)晶型II及其制备方法、药物组合物和医药用途，也公开了包含晶型II和晶型B的混晶及其制备方法。通过熔点,X-射线粉末衍射图(XRPD)、红外图谱(IR)、差热分析图谱(DSC)以及热失重图谱(TG)确证。和现有文献报道的晶型A,B,C,D,E,F和G相比，本发明的阿普司特晶型II对温度、光照和湿度更为稳定，有利于长期存放，所用结晶溶剂安全并易于除去，所得晶型II颜色为白色或类白色，并可直接用于制剂加工,所用制备方法操作简单,易于重现，适合工业化生产。
【IPC分类】A61P1-02, A61P19-10, A61P11-00, A61P35-00, A61P1-04, A61P15-02, A61P37-06, A61P37-02, A61K31-4035, A61P21-00, A61P7-00, A61P25-24, A61P19-02, A61P9-00, A61P1-16, A61P35-02, C07D209-48, A61P17-00, A61P17-06, A61P1-00, A61P17-04, A61P15-00, A61P25-00, A61P31-18, A61P27-04, A61P27-02, A61P19-08, A61P13-08, A61P13-10, A61P29-00, A61P25-16
【公开号】CN104761484
【申请号】CN201510101009
【发明人】罗军芝, 年静, 高思原
【申请人】上海优拓医药科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月7日