2-吡啶酮化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物和含有该化合物作 为有效成分的药物。此外，本发明涉及该化合物的结晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 患有II型糖尿病的患者数量在全世界不断增加，患者病情的发展和并发症的发 生导致严重的预后，在这样的情况下急切地需要开发新型预防药或治疗药。对于II型糖尿 病而言，在提示与其发病有关的遗传体质和老龄化的背景下，当发达国家的日常生活方式、 即相对于身体活动度摄入过量的能量的情况增加时，认为发病风险显著增加。另外，作为基 础疾病的代谢异常包含骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖利用差、来自于胰0细胞的胰岛素 分泌障碍和从肝脏释放的葡萄糖的控制不足，认为改善这些异常的药物对于预防和治疗II 型糖尿病有用。
[0003] 对于骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖利用，认为使用以噻唑烷衍生物（例如吡格列 酮）为代表的胰岛素敏化剂的药物治疗有效，但报道了肥胖恶化、体液潴留、心功能不全风 险增大、膀胱癌发病率增加等，因此在使用这些药物时需要谨慎地评估。另外，对于胰岛素 分泌障碍，认为磺酰脲类药物（例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪）有效，但经常会引起 低血糖和/或超重，在长期使用时也可因疗效降低而引起血糖控制不佳（二次失效），因此 留下需要解决的安全性和有效性问题二者。对于餐后高血糖，使用a-葡萄糖苷酶抑制剂 (例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）或格列奈（glinide)类药物（例如那格列奈、瑞 格列奈和米格列奈），但对糖尿病的疗效有限。对于从肝脏释放的葡萄糖的控制，双胍类药 物（例如二甲双胍）有效，但随着病情发展，血糖控制变得困难，而且在某些情况下药物的 使用可因消化道的不良反应、乳酸酸中毒风险等而受到限制。由上述主要药剂的所见可知， 现有药剂未必满足医疗上的需求。特别是，二甲双胍实质上是唯一的用于直接改善肝脏葡 萄糖代谢的药剂，在这样的情况下非常需要开发能够通过新的作用机制改善肝脏葡萄糖代 谢的药剂。
[0004] 葡萄糖激酶（在下文中记为GK)属于己糖激酶家族，催化摄入在细胞（例如胰0 细胞或肝细胞）中的葡萄糖的磷酸化。肝脏和胰0细胞中的GK因剪接的不同而在N末端 15氨基酸序列方面互不相同，但在酶学方面相同。GK对葡萄糖具有高的亲和性Sa5，约为 10mM，并且不被产物6-磷酸葡萄糖抑制。因此，其反应速率敏感地响应血糖浓度的生理学 变化。胰0细胞中的GK调节葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，而肝脏中的GK调节糖酵解途径 或糖原生成，由此维持并控制血糖浓度。因此，设想GK作为维持血糖浓度的体内稳态的葡 萄糖传感器起作用（参照非专利文献1)。
[0005] 基因工程小鼠和在人体内发现的基因突变支持GK作为体内葡萄糖传感器起作用 的假设。GK纯合小鼠在出生后立即死于高血糖，观察到杂合小鼠具有高血糖和葡萄糖耐量 降低（参照非专利文献2)。反之，证实了GK过表达小鼠具有低血糖（参照非专利文献3)。 此外，在观察到GK基因突变的人M0DY2 (青春晚期糖尿病）中，糖尿病从青春期开始发病 (参照非专利文献4)。证实了这些基因突变降低GK活性。反之，报道了具有增强GK活性 的基因突变的家族（参照非专利文献5)。观察到这些基因突变增强GK对葡萄糖的亲和性， 引起伴有血液胰岛素浓度升高的空腹性低血糖症状。
[0006] 这样，GK已在包含人的哺乳动物中显示作为葡萄糖传感器起作用。
[0007] 增加GK活性的物质（在下文中记为GK活化物质）可通过增加肝脏中的葡萄糖代 谢和糖原生成以及来自于胰0细胞的葡萄糖响应性胰岛素分泌而改善高血糖。特别是， 主要在肝脏中增加GK活性的物质可通过胰岛素不依赖性方式促进肝脏中的葡萄糖代谢而 改善高血糖。也可期待高血糖的改善导致治疗和预防慢性糖尿病并发症（例如视网膜病、 肾病、神经症、缺血性心脏病和动脉硬化），治疗和预防糖尿病相关疾病（例如肥胖、高脂血 症、高血压和代谢综合征）。因此，增加GK功能的化合物被期待成为有效的糖尿病治疗药。
[0008] 另一方面，报道了GK不仅在胰腺和肝脏中表达，而且在摄食中枢中也表达，在由 葡萄糖产生的拒食作用中具有重要的作用（参照非专利文献6)。因此，GK活化物质可作用 于摄食中枢，具有拒食作用，不仅可期待作为糖尿病治疗药，而且可期待作为肥胖治疗药。
[0009] 需说明的是，作为GK活化物质，报道了一些具有2-吡啶酮的化合物，但它们在结 构上远不同于本发明的化合物（参照专利文献1和2)。报道了其它的具有近似的相关结 构的2-吡啶酮化合物，但并未具体地公开本发明的化合物（参照专利文献3和4)。本发 明与这些报道的不同在于，这些报道不包含有关药物应用的叙述，而是关注于2-吡啶酮化 合物的合成方法方面（参照非专利文献7)。另外，作为GK活化物质，已报道了可具有假环 (pseudocyclic)结构的某种酰基脲化合物，但它们为非环状化合物，与本发明的化合物不 同（参照专利文献5和6)。
[0010] 引文列表 非专利文献 非专利文献 1:MatschinskyF.M?和MagnusonM.A.，FrontiersinDiabetes(糖尿 病前沿），16，2004 非专利文献 2:GrupeA?等人Cell, 83，1，69-78，1995 非专利文献 3:FerreT?等人Proc.Natl.Acad.Sci.，93，14，7225-7230，1996 非专利文献 4 :VionnetN?等人Nature, 356，6371，721-722，1992 非专利文献 5:GlaserB?等人N.Engl.J.Med. 338，4，226-230，1998 非专利文献 6:KangL.等人，Diabetes, 55，2，412-420，2006 非专利文献 7:LatifR?等人J.Chem.Soc.C.Organic, 17，2140-2144，1968 专利文献 专利文献 1 :W0 2008/079787 专利文献 2 :W0 2010/013161 专利文献3:US4275069 专利文献 4 :W0 2011/068211 专利文献 5 :W0 2000/58293 专利文献 6 :W0 2001/44216。
【发明内容】
[0011] 技术问题 本发明的目的在于：提供具有优异的GK活化作用且作为药物有用的化合物。
[0012] 解决课题的手段 考虑到上述情况，本发明人为了发现具有GK活化作用的化合物而进行了广泛研宄， 结果发现，上述目的可通过以下列式[1]表示的2-吡啶酮化合物（化合物名称：3_环丙 基-6-{(11〇-1-[4-(1，1-二氟乙基）苯基]-2-[(210-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (1H) -酮）、该化合物的互变异构体、其药学上容许的盐（在下文中以术语"2-吡啶 酮化合物或相关物"表示所述2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或其药学上容许的 盐）或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物达成，从而完成本发明。
[0013] (I)本发明的一个实施方式提供以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、该化合物的互 变异构体、其药学上容许的盐或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物，
[式1]
【主权项】
1. 以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互变异构体、其药学上容许的盐 (在下文中以术语"2-吡啶酮化合物或相关物"表示所述2-吡啶酮化合物、所述化合物的 互变异构体或其药学上容许的盐），或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物， [式1]
2. 权利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列（a)的物理性质的3-环丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮的结晶： (a)在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ显示峰的X射线粉末衍射图（Cu-K α )。
3. 权利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列（a)~(c)的物理性质的3-环丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮的结晶： (a) 在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ显示峰的X射线粉末衍射图（Cu-K α )， (b) 在 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003 和 3146CHT1 显示特征吸收带 的红外吸收光谱，和 (c) 199~201°C 的熔点。
4. 用于制备具有下列（a)~(c)的物理性质的3-环丙基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙 基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶的方法： (a) 在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ显示峰的X射线粉末衍射图（Cu-K α )， (b) 在 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003 和 3146CHT1 显示特征吸收带 的红外吸收光谱，和 (c) 199~201°C 的熔点； 所述方法包括：在加热的同时将以上述式[1]表示的3-环丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮溶解于醇溶剂中，从而提供溶液；然后将水溶剂加入所述溶液中；将得到的溶 液冷却至5°C以下从而生成结晶；于60°C以下干燥得到的结晶。
5. 药物，所述药物含有权利要求1所述的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互变异构 体、其药学上容许的盐或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物作为有效成分。
6. 权利要求5所述的药物，其中，所述药物用于预防或治疗可通过葡萄糖激酶活化作 用得到改善的疾病或状态。
7. 权利要求5所述的药物，所述药物为降血糖药。
8. 权利要求5所述的药物，其中，所述药物为糖尿病的预防药或治疗药。
【专利摘要】以式[1]表示的2-吡啶酮化合物或所述化合物的互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上容许的盐或者所述化合物等的溶剂化物具有优异的GK活化作用，作为药物有用。
【IPC分类】A61P43-00, A61P3-04, A61K31-4439, A61P9-10, A61P27-02, A61P13-12, A61P3-06, A61P3-10, C07D401-06
【公开号】CN104768944
【申请号】CN201380059272
【发明人】黑田翔一, 今井佑大, 河口尚则, 伏木启子, 坊野匡宏, 浅沼肇, 长南具通, 佐藤长明, 门马壮一, 笹子滋正, 水谷茉莉衣, 伊藤晋, 冈田匠, 太田博史, 石山圣志
【申请人】大正制药株式会社, 日产化学工业株式会社
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年11月12日
【公告号】CA2891406A1, EP2921489A1, WO2014077235A1