一种1,3-茚满二酮衍生物及其晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种1,3-巧满二酬衍生物及其晶型。
【背景技术】
[0002] 1,3-巧满二酬衍生物是一种重要的抗凝血类杀鼠剂，目前商业化的品种包括敌 鼠、杀鼠酬、异杀鼠酬和氯鼠酬等。该方面代表性的专利有：
[000引专利CN107489A公开了一种1，3-巧满二酬衍生物，该化合物是双取代芳基己酷基 1,3-巧满二酬化合物。
[0004] 专利CN1083752A公开了一种双氯敌鼠及其锭（或钢）的制备方法和应用，该杀鼠 剂中巧满二酬类化合物也是双取代芳基己酷基1，3-巧满二酬化合物。
[0005] 此外，1,3-巧满二酬衍生物也在光学材料领域有着许多应用。
[0006] 专利CN1376661A公开了一种1，3-巧满二酬衍生物，该化合物是巧满二哲基二酬 类化合物，可W作为光致磁性与光致变色材料。
[0007] 但是目前，未见有1，3-巧满二酬衍生物用于抗细菌药物的报道，也未见有2位被 醋基和酷基双取代的1，3-巧满二酬衍生物的报道。可见，目前对1，3-巧满二酬衍生物的 新用途及新结构缺乏新的探索。
[000引此外，对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶 型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、烙点、颜色、可滤性、密度 和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型同样具有非常重要的 意义。
【发明内容】
[0009] 为了探索出1,3-巧满二酬衍生物的新用途，本发明的目的在于提供一种1,3-巧 满二酬衍生物及其晶型。本发明的另一目的在于提供一种该化合物及其晶型的制备方法。
[0010] 本发明了提供了式I所示化合物
【主权项】
1. 如式I所示的化合物：
其中R1选自（^-(：8的烷基，R2选自苯基或取代苯基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为甲基，R2为苯基，结构如式II 所示：
3. 制备权利要求2所述化合物的方法，包括以下步骤：
(1) 以茚三酮和0 -硝基苯乙烯为原料，经MBH反应得到式IV化合物； (2) 以式IV化合物为原料，在缚酸剂的存在下，与酰化剂发生乙酰化反应得到式V化合 物； (3) 以式V化合物和丙醛为原料，在酸和催化剂的存在下，反应得到式V化合物； (4) 将式III化合物溶解于溶剂中，70-80°C下反应完全，分离纯化得式II化合物。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤（1)中，所述MBH反应以 4_二甲氨基吡啶为催化剂，以乙腈为溶剂，反应的温度为20-25°C。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤（2)中，反应温度为 0-25°C;酰化剂为醋酸酐；缚酸剂为碳酸钾。
6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤（3)中，反应温度为 20-25°C;所述酸为冰乙酸，催化剂为（2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯）氧基]甲基]-吡咯 烷；反应溶剂为乙腈。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤（4)中，反应的温度为 70°C;所述溶剂选自甲苯。
8. 式II所示化合物的晶型，其特征在于： 该晶型属于单斜晶系，空间群为C2,晶胞参数为a=26.78U9)人，b=7.497(3)A，c=10.095(4)A，=90.227(11)。，V=2027.0(13)A3,Pcalc=l.296g/ cm3〇
9. 根据权利要求8所述的晶型，其特征在于：所述晶型的熔点为174-176°C;所述晶型 中式II化合物的ee值>98% 〇
10. 制备权利要求8或9所述晶型的方法，其特征在于：它包括以下步骤：将式II化合 物溶解在二氯甲烷-甲醇体系中结晶，分离出晶体即得；所述二氯甲烷-甲醇体系中，二氯 甲烷含量为96-98%v/v。
11. 权利要求1或2或8或9任--项所述的化合物或晶型在制备抗菌药物中的用途。
12. 根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物是指对嗜麦芽单胞菌、诺 菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药 物。
【专利摘要】本发明公开了一种式I所示1，3-茚满二酮衍生物及其晶型，该晶型属于单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为a＝26.781(9)，b＝7.497(3)，c＝10.095(4)，β＝90.227(11)°，V＝2027.0(13)3，ρcalc＝1.296g/cm3。本发明还提供了它们的制备方法和用途。本发明式I化合物的晶型，制备工艺简单，具有一定的抗菌活性，稳定性良好，能够有效避免化合物吸湿潮解，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。
【IPC分类】C07C201-16, C07C205-45, A61K31-22, C07C201-12, A61P31-04
【公开号】CN104774155
【申请号】CN201510191738
【发明人】黄维, 彭成, 韩波, 王彪, 冷海军, 赵倩, 李想, 杨磊, 谢欣
【申请人】成都中医药大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年4月21日