一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物的化学合成领域，更具体地说，本发明设及一种甲酯基瑞舒伐 他汀巧中间体的新的化学合成方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐汀巧（rosuvastationcalcium)，CASNo; 147098-20-2，化学名； 双-[巧)-7[4-(4-氣基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲横酷基）氨基](3R，5S)-3,5-二 美圣基-6-庚稀酸]巧盐（2:1)，分子式；咕化判3〇65)2〔3,分子量；1001. 15,是由日本 Shionogol公司研发的全合成单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基喀晚 衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种式I化合物的制备方法，其特征在于以2-甲基-3-羰基戊腈为原料与4-氟苯 甲醛和尿素反应合成式IV化合物，然后经氧化剂氧化反应得到式III化合物，式III化合物与 N-甲基甲磺酰胺反应制备式II化合物，最后与雷尼镍催化反应得到式I化合物，其反应路 线为：
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于以2-甲基-3-羰基戊腈为原料与4-氟 苯甲醛和尿素在氯化亚铜、浓硫酸作用下于70-90°C进行反应制备化合物IV化合物；2-甲 基-3-羰基戊腈与4-氟苯甲醛摩尔比1:0. 9~1:1. 2,与尿素摩尔比1:1~1:3,与氯化亚 铜摩尔比1:0. 01~1:0. 1，与浓硫酸摩尔比1:0. 1-1:1 ;溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、 异丁醇、叔丁醇。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征化合物IV与氧化剂氧化反应得到式III化合物； 其中化合物III与氧化剂的摩尔比为1:1~1:2 ;氧化剂选自：二氧化锰、三氯化铁、硝酸铈 铵，反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征化合物III与N-甲基甲磺酰胺和碳酸钾在 100-120 °C下反应得到式II化合物；其中化合物III、N-甲基甲磺酰胺与碳酸钾的摩尔比为 1:1~~1:3;该反应的溶剂选自乙酸正丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物与雷尼镍、甲酸反应得到式I 化合物；其中式II化合物与雷尼镍的质量比为1:1~1:5。
【专利摘要】本发明公开了一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法。以2-甲基-3-羰基戊腈、4-氟苯甲醛和尿素为原料、经环合、氧化、N-取代、还原等反应合成了瑞舒伐他汀钙关键中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲酰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)嘧啶。该方法与已有的方法相比，反应条件温和，所用的试剂比较便宜，产率较高。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104774183
【申请号】CN201510204506
【发明人】秦延涛, 何勇, 吴宗好, 高永好
【申请人】合肥新诺华生物科技有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年4月24日