一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及光学纯伊曲康挫合成的技术领域，尤其是设及一种光学纯伊曲康挫关 键中间体及合成方法W及由该中间体合成光学纯伊曲康挫的方法。
【背景技术】
[0002] 伊曲康挫是一种S挫类广谱抗真菌药物，其英文名称为Itraconazole,中文化学 名顺-4- [4- [4- [4- [ [-2- (2, 4-二氯苯基）-2- (1H-1，2, 4-S挫-1-基甲基）-1，3-二氧 戊环-4-基]甲氧基]苯基]嗽嗦-1-基]苯基]-2-[(2'巧-1-甲基丙基]-1，2, 4-S 挫-3-酬。伊曲康挫有3个手性碳原子，共有8种光学异构体，抗真菌临床使用的是其结构 中二氧环戊烧上4个顺式异构体的混合物，对应为25,4氏2'5-伊曲康挫、25,4私2'1?-伊曲 康挫、2R，4S，2'S-伊曲康挫及2R，4S，2'R-伊曲康挫。研究发现，伊曲康挫各异构体的生 物活性及毒副作用存在较大差异，如CN103263417A公开了伊曲康挫异构体组合能够提高 对真菌和内皮细胞的选择性，同时是也是具有治疗真菌及血管新生相关疾病潜力的候选药 物，单一构型的光学纯伊曲康挫还能显著降低肝细胞毒性，可避免伊曲康挫引起的副作用。 因此，找到一种经济的、具有工业化潜力的制备光学纯伊曲康挫的方法，具有十分重要的意 义。
[0003] 光学纯伊曲康挫的合成方法已有报道，文献Med.化em.Lett. 2010, 1，155~159 及US20130102614A1报道了比较常用的合成路线，W化合物I和化合物II为起始物，先成 环得到二氧环戊烧结构单元，通过控制化合物II的手性，能够得到光学纯的化合物III，再和 光学纯化学物IV缩合得到V光学纯伊曲康挫。该路线比较简单，但该反应关键原料化合物 III对甲苯横酸甘油醋化成分复杂，纯度和光学纯符合要求的对甲苯横酸甘油醋往往需要定 审ij，生产成本很高，不易工业化。
【主权项】
1. 一种光学纯伊曲康唑关键中间体，化学名称为2-(2,4_二氯苯）-2-(l-亚甲 基_1，2,4三氮唑）-4_氯甲基-1，3-二氧环戊烷，空间构型为2S，4S型（VE-a)或2R，4R 型（VE-b)，结构式为
2. 根据权利要求1所述的光学纯伊曲康唑关键中间体合成方法，其特征在于：化合物 I和化合物VI_a或化合物VI_b在有机强酸的作用下进行羟醛缩合反应，得到关键中间 体化合物VE-a或VE-b，化合物I的化学名称为1-(2,4_二氯苯）-2-(1_亚甲基_1，2,4 三氮唑）_1_酮，化合物VI_a和化合物VI_b化学名称分别为S-3-氯-1，2-丙二醇和 R_3_ 氣-1，2_ 丙二醇，
3. 根据权利要求2所述的光学纯伊曲康唑关键中间体合成方法，其特征在于：化合物 I与化合物VI_a或化合物VI_b的摩尔比为1:2~1:5,所述的有机强酸为对甲苯磺酸、甲 磺酸或三氟甲磺酸，化合物I与有机强酸的比例为1:2~1:8,所述的反应温度为40°C~ l〇〇°C，反应时间为4~12h。
4. 根据权利要求1所述的光学纯伊曲康唑关键中间体应用于伊曲康唑各光学异构体 的合成。
5. 由权利要求1所述的光学纯伊曲康唑关键中间体合成光学纯伊曲康唑的方法，其特 征在于： (1)化合物VE_a或化合物VE_b与苯甲酸钠发生取代反应得到化合物VID-a或化合物W_b，化合物W-a的化学名称为（2S，4S)-2-(2, 4-二氯苯）-2-(1_亚甲基-1，2, 4三氮 唑）-4-苯甲酰氧甲基-1，3-二氧环戊烷，化合物W-b的化学名称为（2R，4R)-2-(2, 4-二 氯苯亚甲基-1，2, 4三氮唑）-4_苯甲酰氧甲基-1，3-二氧环戊烷，
(2) 化合物VID-a或化合物VID-b进行碱性水解得到化合物IX-a或化合物IX_b，化合 物IX_a的化学名称为（2S，4R) -2-(2, 4-二氯苯）-2-(1-亚甲基-1，2, 4三氮唑）-4-羟甲 基_1，3_二氧环戊烧，化合物IX-b的化学名称为（2R, 4S) _2_ (2, 4_二氣苯）_2_ (1_亚甲 基-1，2, 4三氮唑）-4-羟甲基-1，3-二氧环戊烷，
(3) 化合物IX_a或化合物IX_a与对甲苯磺酰氯反应得到化合物III_a或化合物III_b， 化合物III_a的化学名称为（2S，4S) -2- (2, 4-二氯苯）-2- (1-亚甲基-1，2, 4三氮唑）-4-对 甲苯磺酰氧甲基-1，3-二氧环戊烷，化合物III_b的化学名称为（2R，4R)-2-(2, 4-二氯 苯）-2-(1-亚甲基-1，2, 4三氮唑）-4-对甲苯磺酰氧甲基-1，3-二氧环戊烷，
(4) 化合物III_a或化合物III_b和化合物IV_a或化合物IV_b在强碱的催化下进行 缩合反应，得到光学纯伊曲康唑，化合物IV_a的化学名称为S-2-仲丁基-4-[4-[4-(4-羟 基苯基）-哌嗪-]-苯基]-3-羰基-1，2, 4-三氮唑，化合物IV_b的化学名称为R-2-仲丁 基-4- [4- [4- (4-羟基苯基）-哌嗪-]-苯基]-3-羰基-1，2, 4-三氮唑，
6. 根据权利要求5所述的由光学纯伊曲康唑关键中间体合成光学纯伊曲康唑的方法， 其特征在于：所述步骤（1)中，化合物W_a或化合物VE-b与苯甲酸钠的摩尔比为1:1~ 1:8,反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺，反 应温度为l〇〇°C~150°C，反应时间为10~50h，提取溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙 酯。
7. 根据权利要求5所述的由光学纯伊曲康唑关键中间体合成光学纯伊曲康唑的方法， 其特征在于：所述步骤（2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，反应时间为2~ 6h，反应温度为10°C~35°C。
8. 根据权利要求5所述的由光学纯伊曲康唑关键中间体合成光学纯伊曲康唑的方 法，其特征在于：所述步骤（3)中，化合物IX_a或化合物IX_b与对甲苯磺酰氯的摩尔比为 1:1~1:6,反应温度低于25°C，反应时间为5~20h。
9. 根据权利要求5所述的由光学纯伊曲康唑关键中间体合成光学纯伊曲康唑的方法， 其特征在于：所述步骤（4)中，化合物III_a或化合物III_b和化合物IV_a或化合物IV_b的 摩尔比1:1~1:3,所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠，化合物III_a或化 合物III_b和强碱的摩尔比为1:1~1:3,反应时间为10h~40h。
【专利摘要】本发明公布了一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法。本发明方法利用1-(2,4-二氯苯)-2-(1-亚甲基-1,2,4三氮唑)-1-酮制备了光学纯伊曲康唑关键中间体，再将光学纯伊曲康唑关键中间体制备光学纯伊曲康唑。本方法原料易得，不仅能够降低生产成本，还能够得到高纯度产品，并且，通过控制关键中间体化合物Ⅶ的光学纯，可有效控制目标产物伊曲康唑的光学纯，具有工业化价值。
【IPC分类】C07D405-14, C07D405-06
【公开号】CN104774195
【申请号】CN201510104731
【发明人】沈小宁, 孙建华, 刘贞兴, 陈鹿鹿
【申请人】扬州艾迪生物科技有限公司, 南京安赛莱医药科技有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年3月10日