环氧乙烷胺的制作方法
【专利说明】环氧乙烧胺
[0001] 引言
[0002] 本发明设及新颖的环氧己烧酷胺，它们可W用于多种目的，包括治疗由病毒、寄生 虫和细菌引起的疾病。在此披露的化合物还用于治疗通过增殖作用减轻的疾病。实例包括 口腔疾病和烧伤。已经从植物胡芦己中分离出新颖的烷基酷胺。
【背景技术】
[0003] 胡芦己（在此亦称化nugreek或TFG)是一种属于豆科的一年生草本植物。TFG种 子是咖囑和一部分传统的印度和亚洲烹调用品的主要成分。TFG种子富含植物化学物质，包 括蛋白质、酱体皂巧、类黄酬、踩酸、硬脂酸、植物油、生物碱胡芦己碱W及4-哲基异亮氨酸 值址e(杜克），2001;Skaltsa(斯卡特萨），2002)。
[0004] 民俗传说和古老且传统的医学已经描述了TFG种子和TFG提取物的许多用途，包 括刺激泌乳、调味品、助产、消化不良、改善一般健康状况W及改善新陈代谢炬asch(己施） 等人，2003 ;叫bricht(乌布利希）等人，2007)。体外研究已经显示，TFG种子提取物既可W 诱导细胞调亡和细胞死亡又可W具有保护作用。主要经由类固醇组分，TFG提取物保护肝 细胞免受己醇介导的毒性化aviarasan(卡瓦拉森）等人，2006)，但是TFG提取物在细胞系 H-60中也可W诱导细胞调亡和细胞死亡化ibasami(希己萨米）等人，2003)。已经报道了 TFG提取物的抗微生物活性。已经显示，来自TFG幼芽的提取物对胃部细菌幽口螺杆菌具有 体外抗细菌作用（Ran化ir(兰迪尔）等人，2004 ;兰迪尔&Shetty(谢蒂），2007)。然而，迄 今为止还没有报道示出TFG提取物的抗病毒作用。
[0005]HSV-2和HIV-1两者都形成终身的潜伏感染并且对于任一病毒而言，既不存在有 效的疫苗又没有研发出任何疗法。在全世界，估计3300万人被HIV-1感染并且超过5亿人 被服V-2感染（Looker(卢克）等人，2008 ;UNAIDS(联合国艾滋病规划署），2010)。HIV-1 感染最终导致获得性免疫缺陷综合征（AID巧，其特征是共同地导致死亡的免疫应答退化、 机会性感染的侵袭。HSV-2是一种非常常见且重要的引起生殖器粘膜的局部感染的人类病 原体，但是服V-2还可W感染皮肤和咽。一般地，HSV感染是良性且自限的。然而，在免疫 受损的患者（例如HIV患者、移植患者）中W及在新生儿中，该些感染可W在中枢神经系统 中产生严重的感染，包括急性坏死性脑炎和脑膜炎（Roizman(罗伊兹曼）等人，2007)。此 夕F，HSV-2是一种重要的HIV-1感染辅因子并且因此，抑制HSV-2感染可能可W减少HIV-1 的传播(Preeman(弗里曼）等人，2006 ;Rd3bapragada(莱己普拉格达）等人，2007)。因此， 研发对抗HIV-1和服V-2的双重作用化合物和预防性药物可W成为抑制该些病毒的传播的 重要目标。
[0006] 本发明的烷基酷胺化合物来源于TFG的提取物。已经首次在此分离并表征了该些 化合物。
[0007] 本发明是针对提供用于治疗多种疾病的新颖化合物的目的，包括病毒相关的疾 病、可W通过细胞增殖治愈或减轻的疾病W及可W通过免疫调节治疗的疾病。仍需要提供 用于治疗此类疾病的新的化合物。
[0008] 发明简要说明
[0009] 本发明设及具有W下通式的新颖的烷基酷胺化合物：
[0010]
【主权项】
1. 一种具有以下通式的化合物：
其中 X表示0或S， 札独立地表不氢；包含多达6个碳原子、任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个 基团R5取代的直链或支链烷基、烯基或炔基基团；或包含从3至7个碳原子的环烷基或环 烯基基团，所述基团任选地被一个或多个基团R5或一个或多个卤素原子取代， 馬表示包含3至24个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基基团，所述基团任选地被 一个或多个卤素原子、包含从3至6个碳原子的环烷基或一个或多个基团R5取代， 馬和R4可以独立地表示氢，包含多达六个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基基团， 所述基团任选地被一个或多个卤素原子取代，或者馬和R4可以与它们连接至其上的氮原子 一起或与&一起形成包含多达三个选自氮、氧和硫的环杂原子的5至7元饱和或不饱和的 杂环，该环任选地被一个或多个选自卤素、硝基、烷基、Ch烷氧基、Ch卤代烷 基、Q_4卤代烷氧基、=0以及=NO-R5的基团取代，应理解的是当存在于该环中时，硫原子 可以处于基团_S02-或-SO-的形式； R5表示包含多达六个碳原子的直链或支链烷基基团，所述基团任选地被一个或多个卤 素原子取代，表示Q_4烷氧基，或表示包含从2至6个碳原子的直链或支链烯基或炔基基团， 所述基团任选地被一个或多个卤素原子取代；并且 R6表示包含多达六个碳原子的直链或支链烷基基团，所述基团任选地被一个或多个卤 素原子取代； P是〇、1或3 及其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中1?2表示包含5个或更多个碳原子的直链或支链 烷基或烯基基团。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中1?2表示具有1至4个双键的直链或支链烯 基基团〇
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中双键位于从该烯基基团的甲基末端数第三个、 第六个或第九个碳原子处。
5. 根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，具有以下化学式
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中R2是
n= 3,4, 5 或 6
7. -种根据以上权利要求中任一项所述的组合物，包括根据权利要求1至0中任一项 所述的化合物以及药学上可接受的助剂。
8. 根据权利要求1至0中任一项所述的化合物，用于在通过疗法治疗人体或动物体的 方法中使用。
9. 根据权利要求1至0中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗病毒感染中使用。
10. 根据权利要求1至〇中任一项所述的化合物，其中所述病毒选自具有脂质膜的病毒 的组。
11. 根据权利要求1至〇中任一项所述的化合物，其中该病毒是单纯性疱瘆病毒 (HSV)、流感病毒、人乳头瘤病毒（HPV)或人类免疫缺陷病毒（HIV)。
12. 根据权利要求1至0中的任一项所述的化合物，用于在增殖细胞中使用。
13. 根据权利要求1至0中的任一项所述的化合物，其中将该化合物用于治疗伤口，例 如手术伤口或烧伤，口腔疾病，牙周病，眼部感染或眼睛附器感染，感冒疮以及咽炎。
14. 根据权利要求0所述的化合物，其中所述牙周病选自牙龈炎、牙周炎以及口臭。
15. 根据权利要求1至0中的任一项所述的化合物，用于在治疗对细胞因子敏感的疾病 中使用。
16. 根据权利要求15所述的化合物，其中该细胞因子选自下组，该组包括IL-6、CCL-3 和IL_10。
17. 根据权利要求15或16所述的化合物，其中对细胞因子敏感的该疾病是糖尿病、动 脉粥样硬化、抑郁、阿尔茨海默病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、慢 性炎性增生性疾病、冠状动脉疾病、血液和实体恶性肿瘤、哮喘、关节炎、肺炎、银肩病或多 发性硬化。
18. 根据权利要求1至0中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗疟疾中使用。
19. 根据权利要求1至0中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗由耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌（MRSA)或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA)引起的感染中使用。
20. 根据权利要求1至0中的任一项所述的化合物，用于制备一种药物组合物。
21. -种药物组合物，包括根据权利要求1至0中的任一项所述的化合物，其中所述药 物组合物被配制为凝胶剂、乳膏、漱口剂、口香糖、牙膏、香膏、硬膏剂、唇膏、喷雾剂、软膏、 胶囊剂、滴剂或片剂。
22. -种用于治疗或预防病毒或疟原虫属感染的方法，其中向罹患由具有脂质膜的病 毒或疟原虫属引起的疾病的人以足以治愈或减轻该疾病的量给予一定量的药物组合物，该 药物组合物包括根据权利要求0至0中的任一项所述的化合物。
【专利摘要】在此披露了有用于治疗多种疾病的环氧乙烷胺。这些环氧乙烷胺在制备药物组合物中是有用的。该药物组合物可用于治疗或预防由具有脂质膜的病毒引起的疾病或该药物组合物可以用于需要细胞增殖或免疫调节的疾病。
【IPC分类】A61P31-00, A61K31-195, A61K31-336, C07D303-08, C07C233-09
【公开号】CN104781227
【申请号】CN201380059201
【发明人】延斯·斯滕·奥尔森
【申请人】V-生物技术控股有限责任公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年11月15日
【公告号】CA2891178A1, EP2920145A1, WO2014075676A1, WO2014075691A1