一类手性氨基内酰胺化合物工业化的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 近年来手性氮杂环类化合物成为抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的 (2008TL6078,TO2011/50200,2006JMC7843,US2002/19388)重要的中间体，如L-687414,此 类化合物合成引起广泛兴趣，一般的合成路线用到昂贵的钼碳等贵金属催化剂，并且拆分 采用手性柱拆分制备，成本高，并且不易放大。因此仍需不断寻求更为简易的和成本低廉合 成方法。
【背景技术】
[0002] 本发明的目的是提供一个简单易行、成本低廉的路线合成手性氮杂环类抗肿瘤、 抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物中间体的合成工艺。本方法采用价格低廉的还原剂，原料 便宜，操作简单，而且易于放大合成到公斤级。
【发明内容】
[0003] 本发明涉及一类手性氮杂环的合成及工艺，其分子式如下图（I)(II)所示；本 发明的方法采用价格低廉的还原剂，原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产；
【主权项】
1. 一类手性氨基内醜胺化合物的合成及工艺，其分子式如下图（I)(II)所示；本发 明的方法采用价格低廉的还原剂，原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产；
其中Ri为羟基、予氧基、甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、氨、予基、叔下氧撰基、予氧 撰基、巧甲氧撰基、己氧撰基、甲氧撰基、予氧撰基、甲基、己基、异丙基、正丙基、正下基、异 下基、环丙甲基、环下甲基、环丙基、环下基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基予基、2, 4-二 甲氧基予基、化巧基、化巧甲基等，Ri优先为甲氧基、甲基、己基、异丙基；Rs为氨、甲基、己 基、异丙基、正下基、异下基、环丙甲基、环下甲基、环丙基、环下基、环戊基、环己基、予基、 4-甲氧予基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氨、甲基、己基；n=l，2, 3,优先 为1。
2. 按照权利要求1要求所述，该类化合物的结构式可进一步表示为结构式（III)或者 (III'）；
其中Ri为羟基、予氧基、甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、氨、予基、叔下氧撰基、予氧 撰基、巧甲氧撰基、己氧撰基、甲氧撰基、予氧撰基、甲基、己基、异丙基、正丙基、正下基、异 下基、环丙甲基、环下甲基、环丙基、环下基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基予基、2, 4-二 甲氧基予基、化巧基、化巧甲基等，Ri优先为甲氧基、甲基、己基、异丙基；R2为氨、甲基、己 基、异丙基、正了基、异了基、环丙甲基、环了甲基、环丙基、环了基、环戊基、环己基、予基、 4-甲氧予基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氨、甲基、己基。
3. 按照权利要求1和2所述，其合成方法的关键步骤为使用还原剂在路易酸作用下高 选择性地还原帰胺得到顺式的6:1~15:1混合物；还原剂：酸；帰胺摩尔比可W为0. 5:5:1 至4:10:1，推荐摩尔比为2:5:1 ;所用溶剂可W为四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、1,4-二氧六 环、1，2-二甲氧基己焼、己離、异丙離、甲醇、己醇、己膳、四氨巧喃和己膳混合溶剂等，推荐 溶剂是四氨巧喃或者2-甲基四氨巧喃；反应温度是-7扩35C，推荐温度是-5(T-2(rC;所用 的还原剂可W是测氨化轴、测氨化裡、测氨化钟、氨化铅裡、测焼二甲硫離等，推荐为测氨化 轴、或者测氨化钟；可用的酸是甲酸、己酸、H氣己酸、和BF3-己離，优先使用为己酸、或者 H氣己酸。
【专利摘要】本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的中间体手性氮杂环类化合物的合成工艺。利用价格低廉的还原剂高选择性地还原得到手性氨基内酰胺。本方法方法简单易行、成本低廉，反应温和，易于放大生产，能有效且低成本合成生产该类中间体。
【IPC分类】C07D207-273, C07D207-46
【公开号】CN104788357
【申请号】CN201410018511
【发明人】郭涛, 郭占强, 吴勇
【申请人】韶远化学科技（上海）有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年1月16日