无水达沙替尼的制备及精制方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2011年6月24日、发明名称为"一种达沙替巧的制备及精制方 法"的中国专利申请CN201110173049. 3的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及药物化学领域，特别是设及达沙替巧的合成领域，尤其是设及到一种 达沙替巧的新的制备及精制方法。
【背景技术】
[0003] 达沙替巧，是由百时美施贵宝公司研发的一种络氨酸激酶抑制剂，用于对既往治 疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病（CML)的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗 法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋己细胞性白血病成人患者（地+ALL)。其化学名 为N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-哲己基）-1-嗽嗦基]-2-甲基-4-喀晚基]氨 基]-5-唾挫甲酯胺，分子式为C22H28CIN7O2S，分子量为488. 01，结构式为；
[0004]
【主权项】
1. 一种无水达沙替巧的精制方法，其特征在于，包括如下w下步骤： (1) 将N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-喀晚基）氨基]-5-唾挫甲酯 胺完全溶于DMSO中； (2) 向步骤（1)的溶液中加入1-(2-哲己基）嗽嗦和二异丙基己胺，70-90°C反应2-化， 冷却至室温； 反应方程式：
(3) 向步骤（2)的反应后溶液中加入异丙醇，有固体析出，冷却，揽拌化，析出完全后， 过滤； (4) 滤饼用少量异丙醇和水依次洗漆，得达沙替巧粗品； 巧）将步骤（4)得到的达沙替巧粗品，用95 %己醇和水的混合溶液溶解，加热至 70-80°C，使其溶解完全，所述95%己醇和水的体积比为5:1 ; (6) 趁热过滤，滤液自然冷却至室温，然后低温冷冻析晶； (7) 过滤，用少量的体积比为1:1的50%己醇和水的混合液洗漆，得白色固体； (8) 将白色固体在45-55°C温度段常压鼓风干燥3-4小时； (9) 粉碎过筛； (10) i〇〇-ii〇°c真空干燥化W上，得无水达沙替巧。
2. 根据权利要求1所述的达沙替巧的精制方法，其特征在于，制备的达沙替巧的 晶型为N-6,其 2 0 值表示的特征峰为；6. 8 + 0. 2,11. 1 + 0. 2,12. 2 + 0. 2,13. 1 + 0. 2， 13. 7 + 0. 2,16. 7 + 0. 2,20. 8 + 0. 2,24. 2 + 0. 2,24. 8 + 0. 2。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，特别是涉及达沙替尼的合成领域，尤其是涉及到一种达沙替尼的新的制备及精制方法，提供了一种达沙替尼的制备方法，将中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺在强极性溶剂中与1-(2-羟乙基)哌嗪发生均相的亲核取代反应。从而解决传统合成方法中以正丁醇做溶剂，成本高、反应时间长、反应温度高、对反应容器要求苛刻的问题。同时本发明提供了一种简单、可行的精制方法，有效地提高了达沙替尼的纯度。
【IPC分类】C07D417-12
【公开号】CN104788446
【申请号】CN201510176667
【发明人】王勇, 张仓, 符伟, 沙向阳, 张文萍, 沈振涛
【申请人】南京圣和药业股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2011年6月24日
【公告号】CN102838594A, CN102838594B