一种制备环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，属于药物中间体合 成领域。
【背景技术】
[0002] 环戊（己）烯基硼酸酯的合成一直以来都是硼化学中研宄中的难点，已有的合成 方法主要包括：1)从环酮出发，经过1-2步先变成环烯-1-氯/溴/碘/OTf，然后在乙醚 中与金属锂和硼试剂（参考：W02012/148511A1)或金属钯催化下与联硼酸频那醇酯偶联得 到（参考：J.Am.Chem.Soc.，2002,124,8001) ;2)从环酮出发，在铜催化下与联硼酸频那醇 酯发生加成，随后在TsOH存在下发生消除后得到（参考：J.Org.Chem.，2014, 79, 7199) ;3) 从环酮出发，先与TsNHNH2发生脱水反应，随后再与金属锂和硼试剂超低温下反应得到（参 考：Tetrahedron，2014, 70,678) 〇
[0003] 以上合成方法存在成本高，所用溶剂不适合放大，需要超低温等缺点。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述缺点，本发明采用了从市场上易得的原料出发，经过水解，加成/ 脱羧消除和一锅法格氏/酯化三个步骤后得到产品。本发明提供了一种制备环戊（己） 烯-1-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：本文中提到的"环戊（己）烯"字样指的是"环 戊烯或环己烯"。
[0005] 第一步，环戊（己）烯-1-羧酸甲酯在碱性条件下发生水解反应生成环戊（己） 稀-1-羧酸；
[0006] 第二步，在有机溶剂中，环戊（己）烯-1-羧酸与Br2发生加成反应，然后加入DBU 或DMAP，同时发生消除反应和脱羧反应生成环戊（己）烯-1-溴；
[0007] 第三步，缓慢滴加环戊（己）烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯和四氢呋喃混合溶液 到金属镁和几小粒引发剂单质碘中，反应后得到环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯。
[0008] 进一步地，所述第二步中有机溶剂为CH2Cl2。
[0009] 进一步地，所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与Br2的摩尔比为1 : 0? 98-1。
[0010] 进一步地，所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与DBU或DMAP的摩尔比为1 : 1-5。
[0011] 进一步地，所述第三步中环戊（己）烯-1-溴与金属镁、甲氧基硼酸频那醇酯的摩 尔比为I:I. 1-1. 2 :L2-1. 5。
[0012] 进一步地，所述第三步中四氢呋喃用量为原料环戊（己）烯-1-溴重量的5-15倍。
[0013] 反应式如下图：
[0014]
【主权项】
1. 一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步，环戊（己）烯-1-羧酸甲酯在碱性条件下发生水解反应生成环戊（己） 稀-1-羧酸； 第二步，在有机溶剂中，环戊（己）烯-1-羧酸与Br2发生加成反应，然后加入DBU或DMAP，同时发生消除反应和脱羧反应生成环戊（己）烯-1-溴； 第三步，缓慢滴加环戊（己）烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯和四氢呋喃混合溶液到金 属镁和几小粒引发剂单质碘中，反应后得到环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯。
2. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第二步中有机溶剂为CH2Cl2。
3. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与Br2的摩尔比为1 : 0.98-1。
4. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与DBU或吡啶的摩尔比为1 : 1-5。
5. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征 在于：所述第三步中环戊（己）烯-1-溴与金属镁、甲氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为 I： 1. 1-1. 2 ： 1. 2-1. 5〇
6. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第三步中四氢呋喃用量为原料环戊（己）烯-1-溴重量的5-12倍。
【专利摘要】本发明公开了一种从环戊(己)烯-1-羧酸甲酯出发，经过三步连续操作制备环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯的方法。首先原料经过碱解形成相应的烯基-1-羧酸；随后与溴素加成，接着在DBU或DMAP存在下，同时发生消除和脱羧生成环戊(己)烯-1-溴；最后环戊(己)烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯在金属镁存在下一锅法成酯得到环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯。本发明所提供的工艺方法连续性强，操作简便，无需低温反应，同时也可以高纯度得到环戊(己)烯-1-澳中间体，满足市场上需求。一锅法格氏/酯化，操作上更便捷，副产物少，产品更容易精馏提纯。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104788481
【申请号】CN201510010048
【发明人】冷延国, 桂迁, 张进, 余锦华
【申请人】北京普瑞东方化学技术有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年1月9日