一种新型四肽化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型四肽化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肾素-血管紧张素系统（RAS)主要由肾素、血管紧张素转换酶和血管紧张素原组 成，在体内主要调控血压稳定和液体平衡。在心脏、血管、中枢神经、肾脏和肾上腺等组织存 在着肾素血管紧张素系统。它们在心血管系统的正常发育，心血管功能的稳定、水、电解质 和体液平衡的稳定和维持血压的稳定中发挥着重要作用。
[0003] 肾素-血管紧张素系统（RAS)在肾素和血管紧张素转换酶（ACE)的两步催化反应 下，产生血管紧张素I和血管紧张素II。血管紧张素II通过与全身的受体结合并影响发挥 其功能，一是作用于血管，收缩血管，增加血压。二是作用于神经，引起渴感，促进下丘脑释 放抗利尿激素和促进神经末梢释放去甲肾上腺素。三是作用于肾上腺，刺激酸固酮释放，使 机体保钠排钾。四是作用于肾增加钠的重吸收，增加水的重吸收，增加血容量，增加血压。
[0004] 细胞膜表面上的血管紧张素II(AngII)受体是AngII功能的主要介导者，主要包 括1型（AT1)J型（AT2)受体，3型（AT3)，4型（AT4)受体。AT1受体激活可引起血管收缩， 酸固酮合成和分泌，增加血管升压素分泌，心肌肥厚，外周去甲肾上腺素活动度升高，血管 平滑肌细胞增生，肾血流减少，抑制肾素分泌，肾小管重吸收钠增加，调节交感神经活动度、 心脏收缩能力、中枢渗透压感受器和细胞外基质合成。々!^受体在胎儿和新生儿体内大量 表达。其作用包括：抑制细胞生长、胎儿组织发育、调节细胞外基质、神经元再生、细胞分化 和调亡。AT3主要分布于肾上腺皮质和脑垂体，其结构和功能尚不清楚。AT4系血管紧张素 IV(AngIV)的特异性受体，广泛分布于哺乳动物的肾、肾上腺、心脏、血管等脏器，具有调节 血流、调节细胞增生、肾小管重吸收、纤维蛋白溶解及细胞外基质的聚集、学习和记忆的作 用。最近发现有越来越多的非传统的生理机能是由血管紧张素IV(AngIV)/AT4受体亚型系 统所主导的，包括血液流动的调节，探索行为的控制。八^受体亚型系统也参与应激反应，并 在学习和记忆获取方面起着重要作用。有证据显示对于神经元的燃烧率、长时程增强以及 联想和空间的学习和记忆有着促进作用。（DrugDev.Res. 2009, 70, 472 - 480 ;Pharmacol. Rev. 2000, 52, 11-34 ;Clin.Sci. 2007, 112, 417 - 28)
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为了提供一种四肽化合物及其制备方法和应用，该四肽化合物可 作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂。
[0006] 本发明首先提供一种新型四肽化合物，该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰 氨基己酰胺，结构式如式1所示，
[0007]
【主权项】
1. 一种新型四肤化合物，其特征在于，该化合物为己酷-k酪氨酷A-异亮氨酷氨基己 酷胺，结构式如式1所示，
2. 根据权利要求1所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，包括如下： 步骤一：将己酷胺基酪氨酸和有机胺混合，冰水浴冷却20-40min，加入缩合试剂，保持 冰水浴，揽拌10-30min，再滴加异亮氨酸甲醋盐酸盐混合溶液反应，得到己酷胺基酪氨酷异 亮氨酸甲醋； 步骤二；将步骤一得到的己酷胺基酪氨酷异亮氨酸甲醋和碱溶液反应，得到的反应液 用酸进行酸化，得到己酷胺基酪氨酷异亮氨酸； 步骤立；将Boc保护的氨基己酸和有机胺混合，再加入氯甲酸醋反应得到混合酸酢，向 混合酸酢中通入氨气，并在冰浴下反应20-40min，再升至室温下反应12-2化，得到Boc氨基 己酷胺； 步骤四；将步骤=得到的Boc氨基己酷胺和无水=氣己酸反应，得到氨基己酷胺=氣 己酸盐； 步骤五；将步骤二得到的己酷胺基酪氨酷异亮氨酸和有机胺混合，然后加入缩合试剂， 冰水浴反应10-30min，得到反应混合液，将步骤四得到的氨基己酷胺S氣己酸盐滴加到上 述反应混合液中，冰水浴反应1-化，升温至室温反应12-2化，得到己酷-k酪氨酷异亮 氨酷氨基己酷胺。
3. 根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 一的反应温度为〇°C，反应时间为1-化。
4. 根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 二中碱溶液为LiOH、化0H、K0H、化2〇)3或者K2CO3。
5. 根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 S中的Boc保护的氨基己酸化合物、有机胺和氯甲酸醋的摩尔比为1 ;1 ; (1-4)。
6. 根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 四中的Boc氨基己酷胺化合物和无水S氣己酸的摩尔比为1 ; (1-10)。
7. 根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 一和步骤五的有机胺为S己胺、化晚、N，N-二异丙基己基胺或者N，N-二甲基苯胺。
8. 根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 一和步骤五的缩合试剂为N，N'-二环己基碳二亚胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺与哲基苯并=氮挫混合、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐与哲基苯并=氮 挫混合、六氣磯酸苯并=挫-1-基-氧基=化咯烷基磯、六氣磯酸（7-氮杂苯并=挫-1-氧 基）S化咯烧磯、苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋、或者0-(7-氮杂苯并 S挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋。
9.根据权利要求2所述的一种新型四肤化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤 五中己酷胺基酪氨酷异亮氨酸和氨基己酷胺=氣己酸盐的摩尔比为1 ; (0. 75~1. 5)。
10. 权利要求1所述的新型四肤化合物作为新型血管紧张素IV受体括抗剂的应用。
【专利摘要】本发明提供一种新型四肽化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，结构式如式1所示，该四肽化合物由于含有酪氨酰-异亮氨酰活性片段，这种二肽一直被作为活性片段用于新型血管紧张素IV受体拮抗剂，本发明在这类活性二肽结构特点的基础上，在酪氨酰一侧引入己酰基片段，在异亮氨酸一侧再引入具有良好生物活性的氨基己酰胺片段，最终得到己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，该四肽化合物能作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂。
【IPC分类】A61P9-00, C07K5-033, A61K38-06
【公开号】CN104788537
【申请号】CN201510144356
【发明人】王博, 张吉凤, 肖德海
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年3月31日