一种制备普瑞巴林中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种制备R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，属于医药化工领域。
[0002] 发明背景 普瑞巴林是Prizer研发的GABA受体激动剂，2004年7月首次欧盟审批用于治疗成年 患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月获批用于辅助治疗成年人局部发作性 癫痫，是已开发的癫痫治疗药中最有希望的一个药物，与加巴喷丁相比，抗惊厥作用强，副 作用小，且剂量小、服用次数少，兼具抗焦虑作用等优点，且不与现有的抗癫痫药物发生药 物间相互作用，便于与其他抗癫痫药物连用以协同抗癫痫作用。同时，该产品还被糖尿病外 周神经病相关神经痛、带状孢瘆神经痛、纤维肌痛等的治疗药物，使用人群广泛，市场前景 广阔。该药一上市就被看为是重镑炸弹级药物，有分析师预计到2016年市场有望达到100 亿美元。2005年6月经FDA批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障 碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖料病性神经疼 痛和带状疱瘆神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。结构上，普瑞巴林和加巴喷丁（化 合物4)和R-巴氯酚（化合物5)均属γ -氨基酸丁酸的3位烷基取代物。
【主权项】
1. 一种制备普瑞巴林中间体R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，其特征在于包括以下 步骤： 1) 在氯仿和醇类溶剂的体系中加入3-异丁基戊二酸单酰胺； 2) 升温至40~50°C，滴加拆分剂R-苯乙胺，加毕后开始保温； 3) 降温至20~30°C析晶，抽滤； 4) 向滤饼中加入水后分层； 5) 向水层中加入酸调pH至1~4 ; 6) 降温至0~5°C析晶、抽滤、烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺；所述醇类溶剂为甲醇 或乙醇。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)氯仿体积用量，醇类溶剂体积用量， 3_异丁基戊二酸单酰胺的质量用量比为80:1:17~20:1:10。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)滴加R-苯乙胺的质量用量是3-异 丁基戊二酸单酰胺质量用量的〇. 3~0. 6倍。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)保温的时间是1~2小时。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)加的水的质量用量是3-异丁基戊 二酸单酰胺质量的1~4倍。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤6)析晶的时间0. 5~2h。
【专利摘要】本发明公开了一种制备普瑞巴林中间体R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，该方法包括以下步骤：1）在氯仿和醇类溶剂的体系中加入3-异丁基戊二酸单酰胺；2）升温至40~50℃，滴加拆分剂R-苯乙胺，加毕后开始保温；3)降温至20~30℃析晶，抽滤；4)向滤饼中加入水后分层；5)向水层中加入酸调pH至1~4；6)降温至0~5℃析晶、抽滤、烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。本发明是在目前环保压力形式下，具有比较明显的优势：不需要烘干含有氯仿的中间体，将会减少氯仿的废气；同时能明显的缩短整个工序的时间而提高产能。
【IPC分类】C07C233-05, C07C231-20
【公开号】CN104803871
【申请号】CN201510238291
【发明人】刘幕松, 张靖东, 乔旭慧, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年5月12日