非罗考昔的一种合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及非留体抗炎药，特别是非罗考昔的生产技术领域。
【背景技术】
[0002] 非罗考昔，即3_(环丙基甲氧基）-5,5_二甲基_4-[4-(甲基磺酰基）苯 基]-2 (5H)-呋喃酮，分子式：C17H2tlO5S。
[0003] 非罗考昔是一种重要的非留体抗炎药，其作用主要是通过抑制环氧化酶的合成， 来阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥其解热、镇痛、抗炎的功效。其重要的临床用途是 用于治疗马类动物的关节炎疾病。不像其他作用于马类的非留体抗炎药，非罗考昔是高选 择性的环氧化酶-2抑制剂，经口服后，非罗考昔能够迅速地几乎完全被吸收，因此其具有 很高的试剂应用价值。
[0004] 目前关于非罗考昔的合成报道并不多，主要有：US005981576A，US006020343A， W09716435A1三篇专利文献。概括起来，非罗考昔目前通行的合成方法如下：
【主权项】
1. 非罗考昔的一种合成方法，包括以下步骤： 1) 以苯甲硫醚为起始原料，在氯化铝的存在下，与异丁酰氯反应生成对异丁酰基苯甲 硫醚； 2) 将对异丁酰基苯甲硫醚进行羟基化生成1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙 醇； 3) 在叔丁醇和二氯甲烷中，将1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇与过硫酸氢 钾复合盐进行反应，取得1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇； 4) 将I，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇的乙腈溶液与吡啶和乙酰氧基 乙酰氯混合反应后，取得2-甲基-1- (4-(甲基磺酰基）苯基）-2- (2-乙酰氧基乙酰氧 基）-1-丙酮； 5) 将2-甲基-1- (4-(甲基磺酰基）苯基）-2- (2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮在乙 腈催化下取得3-羟基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮； 6 )将3-羟基-5, 5-二甲基-4- [4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮进行环丙甲基 化，取得非罗考昔； 其特征在于： 所述步骤2)中，先将化合物A进行溴代，然后再利用相转移催化的羟基化过程将溴转 化为羟基，取得1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇； 所述步骤6)中，利用相转移催化的羟基化，将3-羟基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰 基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮中羟基进行环丙甲基化，取得非罗考昔。
2. 根据权利要求1所述非罗考昔的一种合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，将对 异丁酰基苯甲硫醚溶于氯苯，30°C下滴加液溴，待黄色褪去后加入剩余的液溴，70°C反应至 褪色或颜色不再变浅，抽去残余溴化氢，再加入氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，反应至结 束，分出有机层后，将有机层以碳酸氢钠饱和溶液洗涤后干燥，取得1，1-二甲基-2-对甲硫 基苯基-2-氧代乙醇。
3. 根据权利要求1所述非罗考昔的一种合成方法，其特征在于：所述步骤6)中，将精制 的3-羟基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮固体先溶于甲苯中， 再加入氢氧化钠、环丙基溴甲烷和四丁基溴化铵，经70°C反应后，滤去不溶物，分出有机相， 干燥后取得非罗考昔。
4. 根据权利要求3所述非罗考昔的一种合成方法，其特征在于：将3-羟基-5, 5-二甲 基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮溶于乙酸乙酯溶液，滤去不溶物，冷却后，取 结晶物，即精制的3-羟基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮固体。
【专利摘要】非罗考昔的一种合成方法，涉及非甾体抗炎药的生产技术领域。本发明先将化合物A进行溴代，然后再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，取得化合物B；再利用相转移催化的羟基化，将化合物E中羟基进行环丙甲基化，取得非罗考昔。本发明反应操作条件温和，易于操作，且反应产率明显提高，且反应过程处理简单，不需要过柱子，直接处理可以得到较为纯净的产物，符合工业化生产的需求。
【IPC分类】C07D307-60
【公开号】CN104803956
【申请号】CN201510098008
【发明人】戴振亚, 赵云德, 王子昱, 徐沛, 董晓阳
【申请人】江苏天和制药有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月6日