索法地尔杂质a及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物的杂质及其制备方法，尤其涉及一种索法地尔杂质A及其制备方 法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 索法地尔（Salfaprodil)，化学名为2-羟基-5-{[2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基） 苄基]氨基}苯甲酸钾，其结构式如下所示：
【主权项】
1. 一种索法地尔杂质A，其特征在于，结构如式（VDI)所示：
2. 根据权利要求1所述索法地尔杂质A，其特征在于，具有1HNMR(500MHz，DMSO) 8 (ppm) ：7. 40 (t, 1H, CH), 7. 08 (d, 1H, Ar), 6. 94 (dd, 1H, Ar), 6. 78 (d, 1H, Ar), 4. 38 (s, 2H, CH2)，其中各峰 ± 0.1 ppm ; 具有 13CNMR(125MHz，DMSO) S (ppm) :171. 95, 153. 35, 140. 18, 122. 04, 121. 93, 121. 76， 117. 64, 112. 55, 111. 26, 110. 99, 109. 11，107. 20, 36. 14,其中各峰 ±0. lppm。
3. -种如权利要求1或2所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： (A) 化合物（I )与醇进行酯化反应得到化合物（II );
(B) 化合物（II )与溴化试剂进行溴化反应得到化合物（III);
(C) 化合物（III)进行水解反应得到化合物（IV );
(D) 化合物（IV )与氟化试剂进行氟化反应得到化合物（V );
4. 根据权利要求3所述索法地尔杂质A的制备方法，其特征在于，步骤（A)中，所述的 酯化反应在酸催化作用下进行； 反应温度为50-70°C，所述的酸为硫酸或对甲苯磺酸。
5. 根据权利要求3所述索法地尔杂质A的制备方法，其特征在于，步骤（B)中，所述的 溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素，所用溶剂为四氯化碳或二氯甲烷。
6. 根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤（C)操作过程如 下：将化合物（III)在吡啶中回流，待原料全部消失，将反应液倒入水中进行水解。
7. 根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤（D)中，所述的 氟化试剂为双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫或二乙胺基三氟化硫。
8. 根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤（E)中，所述的 还原剂为四氢铝锂，反应温度为-20-0°C。
9. 根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤（F)和步骤（G) 中，所用碱独立地选自三乙胺和吡啶中的一种。
10. -种如权利要求1或2所述的索法地尔杂质A在索法地尔的质量控制中的应用，其 特征在于，所述的索法地尔杂质A作为对照品。
【专利摘要】本发明公开了一种索法地尔杂质A及其制备方法，属于医药化工领域。该索法地尔杂质A的结构如式(Ⅷ)所示。该索法地尔杂质A制备时，从2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酸为原料，经七步反应得到杂质A。通过对索法地尔杂质A的合成，为索法地尔的质量控制提供合格的对照品。
【IPC分类】C07C227-18, C07C229-64, G01N30-02
【公开号】CN104817465
【申请号】CN201510157986
【发明人】赫亚征, 刘伟军, 周雄飞, 王磊, 邱建华, 余盛刚
【申请人】浙江普洛医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月3日