治疗性化合物和组合物的制作方法
【专利说明】治疗性化合物和组合物
[0001] 本申请是2010年6月29日递交的申请号为201080037700. 8,发明名称为"治疗 性化合物和组合物"的分案申请。
[0002] 优先权声明
[0003] 本申请要求于2009年6月29日提交的U. S. S. N. 61/221，430和于2010年1月5 日提交的u. S. S. N. 61/292, 360的优先权，其每个通过引用整体并入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 癌细胞主要依赖于糖酵解以产生用于生物合成脂质和核苷酸的细胞能量和生物 化学中间体，而成人组织的大部分"正常"细胞利用有氧呼吸。细胞代谢中癌细胞和正常细 胞之间的基本差异（被称为Warburg效应）已经用于诊断目的，但是仍未用于治疗利益。
[0006] 丙酮酸激酶（PK)是一种在糖酵解期间将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸的代谢 酶。四种PK同种型存在于哺乳动物中：L和R同种型在肝和红细胞中表达，Ml同种型在大 多数成人组织中表达，且M2同种型是胚胎发育期间表达的Ml的剪接变体。所有肿瘤细胞 专门表达胚胎M2同种型。PK的Ml和M2同种型之间的众所周知的差异为：M2是通过上游 糖酵解中间体-果糖_1，6_二磷酸（FBP)依赖于变构活化的低活性酶，而Ml是组成型活性 酶。
[0007] 所有肿瘤细胞专门表达丙酮酸激酶的胚胎M2同种型，表明PKM2作为潜在靶用于 癌治疗。PKM2也在脂肪组织和活化的T-细胞中表达。因此，调节（例如抑制或活化）PKM2 可在治疗例如肥胖症、糖尿病、自身免疫病症和增殖依赖性疾病例如良性前列腺增生（BPH) 中有效。丙酮酸激酶的现有抑制剂并不具有选择性，使其难以治疗与丙酮酸激酶功能有关 的疾病。
[0008] 此外，结合PKM2的磷酸酪氨酸肽导致FBP从PKM2解离并且将PKM2从活性四聚 体形式构象变化为非活性形式。结合PKM2并且将酶锁定于活性构象中的化合物将导致将 生物化学中间体从糖酵解分流到核苷酸和脂质的生物合成所需要的PKM2的别构调控的损 失。因此，PKM2的活化（即，PKM2活化剂）还可抑制癌细胞、活化的免疫细胞和脂肪细胞的 生长和增殖。
[0009] 对疾病例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病症、增殖依赖性疾病（例如，BPH)和 其它与丙酮酸激酶（例如，PKM2)功能有关的疾病的新疗法有持续需求。
[0010] 发明概述
[0011] 本文描述的是调节丙酮酸激酶M2 (PKM2)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂 合物和水合物，例如活化PKM2的化合物。还提供了包含本文提供的化合物的药物组合物及 此类组合物在治疗与丙酮酸激酶功能（例如，PKM2功能）有关的疾病和病症（包括例如， 癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病症和良性前列腺增生（BPH))的方法中的用途。
[0012] 在一个实施方案中，提供的是一种药物组合物，其包含式（I)的化合物或药学上 可接受的盐：
[0013]
【主权项】
1. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中： W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N; D和D1各自独立地选自键或NRb; A是任选取代的二环杂芳基； L 是键、-C (〇) -、- (err) -OC (〇) -、- (err) ^oc (〇) -、- (cm (〇) -、-NRbc (s)-或 -NRbC (0)-； R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其每个被0-5次出现的Rd取代； 每个R3独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、羟基和-OR a或两个相邻的R 3与它们所连接 的碳原子一起形成任选取代的环基； 每个Ra独立地选自烷基、醜基、羟基烷基和[^|'代烷基； 每个Rb独立地选自氢和烷基； 每个Rt=独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基或两个R与它们所连接的碳原 子一起形成任选取代的环烷基； 每个Rd独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氛基、羟基、-C (0) Ra、-OC (0) Ra、-C (0) 0Ra、-SRa、-NRaRb和-OR a，或两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成任 选取代的杂环基； n是0、1或2; m是1、2或3; h 是 0、1、2;及 g是0、1或2。
2. 权利要求1所述的化合物，其中h是1且g是1。
3. 权利要求2所述的化合物，其中W、X、Y和Z是CH。
4. 权利要求3所述的化合物，其中D是NRb且D 1是键。
5. 权利要求4所述的化合物，其中Rb是H、甲基或乙基。
6. 权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是键、一（CReRe)m-、-NRbC(0)-、-(CR eRe) m-C (0)-、-C(O)-或-O(CO)_。
7. 权利要求6所述的化合物，其中L是键。
8. 权利要求7所述的化合物，其中R1是被0-5次出现的Rd取代的烷基、芳基或杂芳基。
9. 权利要求6所述的化合物，其中L是- (CR c^ni-。
10. 权利要求9所述的化合物，其中R 1是被0-5次出现的R d取代的环烷基、芳基、杂芳 基或杂环基。
11. 权利要求6所述的化合物，其中L是-NRbC(O)-且Rb是氢。
12. 权利要求11所述的化合物，其中R1是被0-5次出现的Rd取代的芳基。
13. 权利要求6所述的化合物，其中L是- (CR T)m-C(0)-。
14. 权利要求13所述的化合物，其中R 1是被0-5次出现的R d取代的环烷基、芳基或杂 芳基。
15. 权利要求6所述的化合物，其中L是-C(O) _。
16. 权利要求15所述的化合物，其中R 1是被0-5次出现的Rd取代的芳基、烷基或杂芳 基。
17. 权利要求6所述的化合物，其中L是-OC(0) _。
18. 权利要求17所述的化合物，其中R 1是被0-5次出现的Rd取代的烷基、芳基或杂环 基。
19. 权利要求6所述的化合物，其中L是- (CR T)m-0C(0)-。
20. 权利要求19所述的化合物，其中R 1是被0-5次出现的Rd取代的杂环基或环烷基。
21. 权利要求6-20中任一项所述的化合物，其中n是0。
22. 权利要求6-20中任一项所述的化合物，其中n是1且R3是CH3、CH2CH 3、0CH3、 OCH2CH3'0H、F、CljCF 30
23. -种药物组合物，其包含式（I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中： W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N ; D和D1各自独立地选自键或NRb; A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； L 是键、-C(0)-、-(CRT)，、-0C(0)-、-(CRcRc)ni-OC(O)' -(CRT) m-C(0)-、-NRbC⑶-或-NRbC(0)-(其中与R1的连接点是在左手侧上）； R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其每个被0-5次出现的Rd取代； 每个R3独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、羟基和-OR a，或两个相邻的R3与它们所连接 的碳原子一起形成任选取代的杂环基；每个1?1虫立地选自烷基、酰基、羟基烷基和卤代烷 基； 每个Rb独立地选自氢和烷基； 每个Rt=独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基或两个R与它们所连接的碳原 子一起形成任选取代的环烷基； 每个Rd独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氛基、羟基、-C (0) Ra、-OC (0) Ra、-C (0) 0Ra、-SRa、-NRaRb和-OR a，或两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成任 选取代的杂环基； n是0、1或2 ; m是1、2或3 ; h 是 0、1、2 ;及 g是0、1或2。
24. 权利要求23所述的药物组合物，其中所述化合物为式（Id)化合物：
25. -种药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项所述的化合物。
26. -种药物组合物，其包含图1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
27. -种在需要其的受试者中调节PKM2活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用 权利要求23-26中任一项所述的药物组合物。
28. -种在需要其的受试者中治疗与PKM2活性有关的癌症的方法，所述方法包括给受 试者施用权利要求23-27中任一项所述的药物组合物。
29. 用作药物的式（I)化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N ; D和D1各自独立地选自键或NRb; A是任选取代的二环杂芳基； L 是键、-C (〇) -、- (err) -OC (〇) -、- (err) ^oc (〇) -、- (cm (〇) -、-NRbc (s)-或 -NRbC (0)-； R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其每个被0-5次出现的Rd取代； 每个R3独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、羟基和-OR a或两个相邻的R 3与它们所连接 的碳原子一起形成任选取代的环基； 每个Ra独立地选自烷基、醜基、羟基烷基和[^|'代烷基； 每个Rb独立地选自氢和烷基； 每个Rt=独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基或两个R与它们所连接的碳原 子一起形成任选取代的环烷基； 每个Rd独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氛基、羟基、-C (0) Ra、-OC (0) Ra、-C (0) 0Ra、-SRa、-NRaRb和-OR a，或两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成任 选取代的杂环基； n是0、1或2 ; m是1、2或3 ; h 是 0、1、2 ;及 g是0、1或2。
30. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的受试者中调节PKM2活 性或用于在需要其的受试者中治疗与PKM2活性有关的癌症的药物中的用途：
其中： W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N ; D和D1各自独立地选自键或NRb ; A是任选取代的二环杂芳基； L 是键、-C (〇) -、- (err) -OC (〇) -、- (err) ^oc (〇) -、- (cm (〇) -、-NRbc (s)-或 -NRbC (0)-； R1选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其每个被0-5次出现的Rd取代； 每个R3独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、羟基和-OR a或两个相邻的R 3与它们所连接 的碳原子一起形成任选取代的环基； 每个Ra独立地选自烷基、醜基、羟基烷基和[^|'代烷基； 每个Rb独立地选自氢和烷基； 每个Rt=独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基或两个R与它们所连接的碳原 子一起形成任选取代的环烷基； 每个Rd独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氛基、羟基、-C (0) Ra、-OC (0) Ra、-C (0) 0Ra、-SRa、-NRaRb和-OR a，或两个Rd与它们所连接的碳原子一起形成任 选取代的杂环基； n是0、1或2 ; m是1、2或3 ; h 是 0、1、2 ;及 g是0、1或2。
【专利摘要】本文描述了化合物和包含调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物的组合物。本文还描述了在治疗癌症中使用调节PKM2的化合物的方法。
【IPC分类】A61P35-00, C07D401-12, C07D215-36, A61P35-02, A61P35-04, C07D405-12, A61K31-496
【公开号】CN104817498
【申请号】CN201510106447
【发明人】J·O·撒德斯, F·G·萨利图如, 颜顺启
【申请人】安吉奥斯医药品有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2010年6月29日
【公告号】CA2766882A1, CN102481300A, CN102481300B, EP2448582A1, EP2448582A4, US8785450, US20100331307, US20140323467, WO2011002817A1