盐酸氨溴索二水化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域中的药品,尤其是设及一种盐酸氨漠索二水化合物及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 呼吸系统疾病是人们所熟悉的病种之一,诸如感冒,咳嗽,支气管炎,支气管哮喘 等多为常见病和多发病。呼吸系统疾病发生在人体呼吸道(包括咽喉,气管,支气管和肺 部),W咳,疲,喘,为其共同的症状。该些症状影响病人的休息和健康,如果长期不愈,还 可能发展成肺气肿,支气管扩张及肺原性屯、脏病等。呼吸道患病时,咳、疲和喘可W是单独 出现,但也往往是同时存在,而且可W互相促进或加重。例如,疲可W刺激呼吸道黏膜引起 咳嗽;疲多阻塞细支气管时,不仅引起气喘,还能引起继发感染,进一步损伤呼吸道,加重咳 嗽,咯疲和气喘。
[0003] 疲液是由气管和支气管的腺体(黏液腺、浆液腺)和杯状细胞所分泌。在正常情 况下,腺体和杯状细胞分泌少量黏液覆盖于呼吸道黏膜表面,起保护效应,吸入的尘埃等微 粒可被黏液黏附,同时被纤毛定向运动所排出。在呼吸道炎症的情况下,腺体和杯状细胞增 生肥大,分泌物增多,黏度增高,加之纤毛细胞病变,纤毛运动减退,黏液不能及时排出,于 是有疲。疲液可刺激黏膜下感受器和传入神经末梢,加重或引起咳嗽,也能阻塞呼吸道,弓I 起气急甚至窒息。疲液的积滞又为继发感染创造了条件,进一步损伤呼吸道组织,使咳嗽、 咯疲及气喘的症状进一步加重,形成恶性循环。所W枯除疲液是重要的对症治病措施。
[0004] 近年来我国呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下,目前,已是我国人口死亡 的第=大因素。因此,治疗呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。在 呼吸道感染(如慢性支气管炎等呼吸道疾病)的情况下,往往会产生大量的疲液,疲的存在 堵塞呼吸道,容易引起咳嗽、喘息,甚至造成呼吸困难,尤其是小儿和老人经常出现吐疲困 难.所W枯疲药的应用十分必要。盐酸氨漠索系列是目前临床上作用最强的枯疲药,国内 外对其疗效十分肯定。盐酸氨漠索是甲基黄嚷岭的衍生物,它是一种支气管扩张剂,可直接 作用于支气管,松弛气管平滑肌。盐酸氨漠索通过抑制平滑肌细胞内的磯酸二醋酶,松弛平 滑肌,从而达到抑制哮喘的作用。
[0005] 盐酸氨漠索为一种黏疲溶解剂,又名盐酸漠环己胺醇,柱疲和改善肺功能作用强 等特点被广泛应用于临床。该药能作用于分泌细胞,调节浆液与黏液的分泌,使浆液分泌增 加,黏液溶解稀释,并能加强纤毛的摆动,增加黏液运输系统的清除能力,使疲液易于排出。 盐酸氨漠索亦是一种呼吸系统保护剂,具有抗氧化、抑制炎症介质释放,松弛气道平滑肌, 促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨漠索还能增加抗生素在气道中的药物浓 度,从而提局抗生素的疗效。
[0006] 文献报道的盐酸氨漠索有多种制备方法,如美国专利US3536713,国内也有该些 思路基础上的合成工艺报道,各方法的主要差别在于苯环部分和反式-对氨基环己醇的连 接方法不同,方法1 ;从2-氨基-3, 5-二漠漠节或2-己酷胺基-3, 5-二漠漠节出发,先与反 式-对氨基环己醇或己酸反式-对氨基环己醇醋发生取代反应缩合脱面化氨或哲基被己酷 化了的氨漠索,最后经酸水解成盐酸氨漠索。方法2 ;从2-氨基-3, 5-二漠苯甲醒或2苯 甲己醋出发,先与反式-对氨基环己醇或反式-对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺,再经 氨化还原贺酸化成盐酸氨漠索。路线较为繁琐。
[0007] 中国专利申请CN02111561.3设及化学结构式(I)的氨漠索盐。该氨漠索盐较之 盐酸氨漠索溶解度更好,溶解速度更快,并能与头抱嗽酬钢配伍使用,其特征在于;所述盐 的酸根为磯酸,且带一个结晶水。
[0008] 中国专利申请CN200510131121.0氨漠索或其盐和抗感染药物的组合物,属于医 药技术领域,公开了一种含有氨漠索或其药学上可接受的盐和至少一种抗感染药物的药 物组合物及其制备方法和用途,其中抗感染药物选自:黄琴巧和/或14-脱哲-11,12-二 脱氨穿屯、莲内醋-3, 19-二班巧酸半醋盐,该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型; 组合物在用于制备治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感 染(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的疲液粘稠、咳疲困难 等方面疾病具有协同增效作用,且稳定性好,比单用同剂量的盐酸氨漠索或黄琴巧或炎班 宁的效果大大提高,产生了意想不到的效果,具有广泛的应用前景。
[0009] 中国专利申请CN200710128121. 4 -种制备氨漠索及其类似物或其盐的方法、提 供了一种简便的盐酸氨漠索的合成方法,其特征在于将氨漠索的前体酷氨用适当的还原 方法方便地得到氨漠索产物。
[0010] 中国专利申请CN201110387736. 5设及一种包括如下处理步骤的盐酸氨漠索化合 物的制法;1,将一定量的盐酸氨漠索粗品溶解于溶剂中,加入活性炭吸附,过滤,收集滤液, 减压浓缩;2,将上述浓缩液用制备型色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液,减压浓缩;3,对上 述步骤2获得的盐酸氨漠索浓缩液进行负压结晶,先在负压和升高的温度下进行浓缩,然 后降低温度,加入盐酸氨漠索晶种,当出现细小的晶粒时,保持温度直至获得理想的晶体, 之后将析出的晶体通过过滤或离屯、进行分离,洗漆,干燥,最终获得精制的盐酸氨漠索。本 发明的方法制得的盐酸氨漠索纯度高,晶粒均匀,晶型完整,流动性较好,尤其是处理量大, 并且可W连续进行,因此特别适合于进行工业化生产。同时也提高了制剂的产品质量,减少 了毒副作用。
[0011] 中国专利申请CN201110048193. 4注射级盐酸氨漠索的精制方法和产品及其注射 液,设及化合物精制提纯方法及其产品领域;特别是盐酸氨漠索原料药的精制提纯方法及 其产品及应用领域。注射级盐酸氨漠索的精制方法,其特征在于:取纯度为99.0%W上的 盐酸氨漠索原料,: 5. 5~9. 2的比例,加入70. 2%~88%体积比的己醇水溶液,单 位g/ml;加热回馈至充分溶解;停止加热,冷却结晶析出盐酸氨漠索;滤除溶剂得到结晶, 干燥即得。本发明制得的注射级的盐酸氨漠索原料中杂质B不超过0. 03%,杂质E不超过 0. 002%,除杂质B和EW外的总杂质不超过0. 03% ;纯度达99. 9%W上。
[0012] 中国专利申请CN201310045450. 8设及一种盐酸氨漠索化合物的精制方法,包括 盐酸氨漠索粗品的合成和盐酸氨漠索的精制,其中精制包括;1)在反应瓶中加入水和盐酸 氨漠索粗品,升温至70-75°C揽拌,粗品溶解,得到盐酸氨漠索的粗品溶液;向粗品溶液中 加入活性炭,保温脱色,保温过滤,收集滤液;2)将滤液温度降至55-60°C,保温,揽拌;3) 再将滤液降温至45-48°C,控制揽拌速度15转/分钟,加入晶种,控制温度及揽拌速度养晶 Ih;4)再将温度降温至20-25°C养晶20分钟,养晶结束再次缓慢降温至10°C养晶1. 5h,抽 滤、干燥得盐酸氨漠索精品。本发明方法使盐酸氨漠索仅含5个已知杂质中的杂质B,并能 将杂质B的含量控制在0. 005%W下。
[0013] 在研究过程中,重复上述制备的专利文献的方法,得到的盐酸氨漠索具有多晶型 现象,且各不相同,即晶型不同。由于盐酸氨漠索在氧化或碱性条件下,分子中存在游离的 氨漠索,所W在储存过程中有关物质增加,影响药物的质量和安全性。氨漠索二水化合物的 精制方法尚无详细研究及公开。
[0014] 本发明得到的盐酸氨漠索二水化合物,纯度高,杂质B不超过0. 004%,杂质E不超 过0. 002%,除杂质B和EW外的总杂质不超过0. 02% ;稳定性好,即使在高湿度条件下吸 湿增重也不明显;有关物质不增加;制得的注射剂稳定性好。
【发明内容】
[0015] 本发明的一个目的,公开了一种盐酸氨漠索二水化合物。
[0016] 本发明的另一个目的,公开了盐酸氨漠索二水化合物的制备方法。
[0017] 本发明还公开了盐酸氨漠索二水化合物在治疗伴有疲液粘稠及排疲困难的急性、 慢性肺部疾病;慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的枯疲治疗;手术 后肺部并发症的预防性治疗;早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征(IRD巧的治疗等药 物中的应用。
[0018] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0019] 该盐酸氨漠索二水化合物
[0020]
【主权项】
1. 式I所示的盐酸氨溴索二水化合物,
用卡尔费休法测定,所述盐酸氨溴索二水化合物含有8. 50% - 9. 40% (重量百分比) 的水分;所述盐酸氨溴索二水化合物,用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中,其图谱具有 下列2 Θ衍射角和D值,
2 Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 根据权利要求1所述的盐酸氨溴索二水化合物,红外光谱图,溴化钾压片法测定, 在在 3410±5〇11-1;3361±5〇11、2970±5〇11-1;2903±5〇11 -1;2642±5〇11、1747±2〇11-1; 1466 ± 2CHT1处有特征峰。
3. 根据权利要求1所述的盐酸氨溴索二水化合物的制备方法,其特征在于包括下列步 骤:配制异丙醇水溶液(水:异丙醇)=1 :10-20,备用;称取盐酸氨溴索及0. 3-0. 8%的二 甲基甲酰胺(DMF)至反应容器中,加入1-10体积的上述配制的异丙醇水溶液,搅拌,升温回 流一小时,自然降温到室温,在降温到20±5°C,继续搅拌析晶1小时,过滤,氮气氛围下,于 50°C干燥,得盐酸氨溴索二水化合物,化学纯度高达99. 9%,杂质B不超过0. 004%,杂质E 不超过0.002%,除杂质B和E以外的总杂质不超过0.02%。
4. 根据权利要求1所述盐酸氨溴索的二水化合物与一种或多种药学上可接受的载体 组成的盐酸氨溴索二水化合物的组合物。
5. 根据权利所要求4所述的组合物,其特征在于该组合物用于制备颗粒剂或注射剂。
6. 根据权利要求1所述盐酸氨溴索二水化合物在制造治疗伴有痰液粘稠及排痰困难 的急性、慢性肺部疾病;慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治 疗;手术后肺部并发症的预防性治疗;早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)的治 疗等药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸氨溴索二水化合物,本发明所提供的盐酸氨溴索二水化合物稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显,有关物质不增长;较其它晶态的盐酸氨溴索溶解度高,其制备方法为称取盐酸氨溴索至反应容器中,加入适当体积的异丙醇水溶液,搅拌,升温回流,自然降温到室温,再降温到20℃,继续搅拌析晶1小时,过滤,氮气氛围下,于50℃干燥,得盐酸氨溴索二水化合物,化学纯度高达99.9%,杂质B不超过0.01%,杂质E不超过0.002%,除杂质B和E以外的总杂质不超过0.02%。
【IPC分类】A61P11-10, C07C215-44, A61K31-137, A61P29-00, A61P11-12, C07C213-10, A61P11-00, A61P11-06
【公开号】CN104829467
【申请号】CN201510173852
【发明人】梅开忠, 黄欣
【申请人】天津梅花生物医药科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月14日