一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
【专利说明】-种6-氣咪睡并[1，2-a][]比惦-3-苯基鋼的合成方法
[000。（一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体设及一种6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成 方法。
[000引仁）【背景技术】 苯基酬衍生物是一种重要的医药中间体，现阶段制备该类化合物的方法主要有W下两 种： 1、格式试剂法扣S5104870A);是将3,5-二氣苯甲膳和烷基格氏试剂反应制备相应 的3,5-二氣苯基酬，如3,5-二氣苯甲膳和格氏试剂己基漠化儀反应后水解制备3,5-二氣苯丙酬，该法反应条件温和，操作比较简便，但是原料3,5-二氣苯甲膳价格昂贵，且 反应所用溶剂为低沸点的己離，W其为溶剂大规模生产危险性较大，同时后处理过程中产 生的废渣和废液量较大，使其规模化生产受到限制。
[0003] 2、重氮化偶合反应：是W2,4-二氣苯胺为起始原料，经过重氮化反应成盐，再 与己醒朽偶合，酸性条件下水解制备2,4-二氣苯己酬。该法反应条件较温和，原料价格较 便宜，收率较高，但是操作冗长复杂，反应中用到了己醒朽该种不稳定的原料，并且反应温 度控制比较苛刻，对收率影响较大，不利于规模化生产。
[0004] 2012年6月20号公布的一种制备含氣取代苯基酬的方法，具体制备步骤如下： (1) 向反应蓋中加入離类溶剂，儀粉，滴加含有主原料氣代漠苯的離类溶剂，制备格式 试剂氣苯基漠化儀，其中，主原料氣代漠苯与儀粉的摩尔比为1.0 : 1.2~1.8,主原料氣代 漠苯与第一次加入的離类溶剂的用量比为lg/3~8mU主原料氣代漠苯与第二次加入的 離类溶剂的用量比为lg/1~4mL; (2) 向另一反应蓋中依次加入離类溶剂，金属催化剂，Lewis酸=氯化侣，酸酢，控温 5~15°C滴加步骤（1)制备的格式试剂氣苯基漠化儀，滴毕于该温度反应3~6h，其 中，主原料氣代漠苯与金属催化剂的摩尔比为1.0 : 0.05~0.1，主原料氣代漠苯与S 氯化侣的摩尔比为1.0 : 0.05~0.1，主原料氣代漠苯与酸酢的摩尔比为1.0 : 1.5 ~2. 5,主原料氣代漠苯与離类溶剂的用量比为lg/2~7血； (3) 反应毕，萃取，有机相盐水洗漆，浓缩得产品含氣取代苯基酬其中R为 -邸2(：。恥。+〇(11 = 0，1，2,3,4，。，氣为邻位、间位、对位、2位和4位、2位和3位、3位 和5位。
[0005] 上述方法原料廉价易得，反应纯度收率均较高，工艺条件稳定，操作简单，适用于 规模化生产。
[0006] 6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬作为有机合成的重要中间体，苯基酬的衍生 物，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方 面。该杂环化合物是新合成的，产品新颖，具有很大的价值。本产品有很大的价值，其合成 困难，市场价格昂贵，缺少文献W及相关专利报道。
[0007] (S)
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，本发明提供了一个全新的化合物，该化合物 具有很大的化工应用价值。工艺简单，符合绿色环保的化学概念，该合成方法操作简单、产 率高，适用于实验室及工业化生产。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，其特殊之处在于；包括W下步 骤： (1) 制备N，N-二甲基-N'-2-巧-氣-化晚）基-甲脉中间体；N，N-二甲基甲酯胺二 甲基缩醒与2-氨基-5-氣化晚在40-100°C反应制得N,N-二甲基-N' -2-(5-氣-化晚） 基-甲脉中间体； (2) 6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬；上述中间体不需提纯，在碱作用下，在一 定溶剂中，与a-漠代苯己酬在60-160°C反应，反应结束，冷至室温，析出大部分高纯度的 6-氣咪挫并[1，2-a]化晚3-苯基酬，母液加水，然后经萃取、洗漆、干燥、旋转蒸发浓缩后得 6-氣咪挫并[l，2-a]化晚3-苯基酬粗产品粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
[0009] 本发明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（2)中所述碱为 碳酸氨钟，碳酸钟，碳酸氨钢，碳酸钢氨氧化钢，氨氧化钟中至少一种。
[0010] 本发明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（2)中所述溶剂 为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酯胺，N,N-二甲基己酷胺中至少一种。
[0011] 本发明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（2)中用体积比 3 ;1的正己烧与己酸己醋混合溶液重结晶。
[0012] 本发明的6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（2)中母液加水 后，用己酸己醋萃取、水和饱和食盐水洗漆、无水硫酸钢干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氣咪挫 并[l，2-a]化晚3-苯基酬粗产品粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
[0013] 本发明的6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（1)中，N，N-二 甲基甲酯胺二甲基缩醒与2-氨基-5-氣化晚反应时间为2-8小时；步骤（2)中，步骤（1)的 中间体不需提纯，与a-漠代苯己酬反应时间为3-15小时。
[0014] 本发明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（1)中所述温度 为40 °C、60 °C、80 °C、100 °C，所述反应时间为3小时、6小时、8小时。
[0015] 本发明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步骤（2)中，所述温 度为60^、100^、120^、160。所述反应时间为8小时、10小时、12小时、15小时。
[001引其反应为：
【主权项】
1. 一种6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在于：包括以下步 骤： (1) 制备N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶）基-甲脒中间体：N，N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100°C反应制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶） 基-甲脒中间体； (2) 6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中间体不需提纯，在碱作用下，在一 定溶剂中，与α -溴代苯乙酮在60-160°C反应，反应结束，冷至室温，析出大部分高纯度的 6_氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮，母液加水，然后经萃取、洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得 6_氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮粗产品粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
2. 根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步骤（2)中所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠氢氧化钠，氢氧化钾中至少一 种。
3. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步骤（2)中所述溶剂为二氧六环，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中 至少一种。
4. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步骤（2)中用体积比3 :1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
5. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步骤（2)中母液加水后，用乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗绦、无水硫酸钠干燥、 旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮粗产品粗产品，该粗产品重结晶得 纯品。
6. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步骤（1)中，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶反应时间为2-8 小时；步骤（2)中，步骤（1)的中间体不需提纯，与α-溴代苯乙酮反应时间为3-15小时。
7. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步骤（1)中所述温度为40°C、60°C、80°C、100°C。
8. 根据权利要求7所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步骤（1)中所述反应时间为3小时、6小时、8小时。
9. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步骤（2)中，所述温度为60°C、100°C、120°C、160°C。
10. 根据权利要求9所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征 在于：步骤（2)中所述反应时间为8小时、10小时、12小时、15小时。
【专利摘要】本发明涉及一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法。N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃反应，制得中间体，该上述中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与α-溴代苯乙酮在60-160℃反应，反应结束，冷至室温，析出大部分高纯度的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-苯基酮，母液加水，然后经萃取、洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-苯基酮粗产品，该粗产品重结晶得纯品，反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104829615
【申请号】CN201510199808
【发明人】崔淑芬, 韩猛, 来新胜, 耿宣平, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月25日