新型八氢噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及它们的用图
【专利说明】新型八氨唾吩并喧嘟衍生物、包含所述衍生物的药物组合 物及"S们的用途
[0001] 本申请是申请日为2012年3月12日、申请号为201280013522. 4的中国国家专利 申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及新型八氨唾吩并嗟咐衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及它们的 用途，所述八氨唾吩并嗟咐显示多己胺受体激动活性。
【背景技术】
[0003] 帕金森疾病是一种进行性神经变性疾病，其通常影响中年W上患者，且随着老龄 化社会的进展，帕金森患者的数量越来越多。帕金森疾病的发病机理的特征是协调性运动 功能障碍如静止性震颤、僵硬、运动不能、姿势不稳等。认为帕金森疾病是由纹状体中多己 胺的缺乏造成的，纹状体中多己胺的缺乏是由黑质中多己胺神经元的变性造成的。基于所 述原因，将k多己或多己胺化受体激动剂用于治疗帕金森疾病。
[0004] k多己是多己胺的前体，并代谢成在脑中发挥效能的多己胺。由于k多己具有 非常短的血清半衰期，所Wk多己通常与末梢性芳族k氨基酸脱駿酶抑制剂和/或儿茶 酪-0-甲基转移酶抑制剂组合给药，所述末梢性芳族k氨基酸脱駿酶抑制剂和/或儿茶 酪-0-甲基转移酶抑制剂是k多己的代谢酶抑制剂。
[0005] 多己胺化受体激动剂通过直接刺激纹状体的多己胺D2受体来发挥抗帕金森的效 果。并且，已知的是，多己胺受体激动剂对于治疗不宁腿综合症、高催乳素血症等是有用 的（例如参见非专利文献1或2)。
[0006] 作为多己胺受体激动剂，已知各种麦角或非麦角多己胺D2受体激动剂（例如， 关于麦角多己胺受体激动剂参见专利文献1~3,且关于非麦角多己胺D,受体激动剂参 见专利文献4~6)。
[0007] 非麦角多己胺受体激动剂的劣势是作用持续时间短于麦角多己胺D2受体激动 剂的作用持续时间，因为其血清半衰期短于麦角多己胺受体激动剂的血清半衰期（例如 参见非专利文献3)。而且，非麦角多己胺D,受体激动剂具有副作用如突发性睡眠、嗜眠等 的问题。
[000引与非麦角多己胺受体激动剂相比，麦角多己胺D2激动剂显示长期有效性。然 而，近来已经报道，当长期大剂量给药作为典型的麦角多己胺受体激动剂的培高利特时， 发作屯、脏瓣膜疾病的风险提高。所W，在给药麦角多己胺化受体激动剂期间需要超声屯、动 图检查等的定期监测。由于报道了，作为屯、脏瓣膜疾病的发病机理，通过5-HT2e受体的刺激 活性引起的屯、脏瓣膜细胞的增殖刺激而造成屯、脏瓣膜疾病，所W强烈暗示了屯、脏瓣膜疾病 和5-HT2B受体刺激活性的相关性（例如参见非专利文献4)。
[000引因此，期望新型多己胺受体激动剂，其显示强力和持续的多己胺D没体激动活 性并且5-HT2e受体刺激活性较少。
[0010] 由下式表示的化合物称作4, 4a，5, 6, 7, 8, 8a，9-八氨唾吩并巧，2g]嗟咐衍生物 (参见非专利文献5)。然而，在非专利文献5中完全未对该化合物的任何药理作用进行描 述。
[0011]
【主权项】
1. 一种由通式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐： 其中
R1是氰基； R2和R 3各自为氢原子； R4为氢原子、C κ烷基或卤代C κ烷基； R5为如下a)~e)中的任一者： a) 环烷基， b) 苯并桐合的环烷基， c) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C i_6烷基、C i_6烷氧基和羟基C i_6烷基， d) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基，或 QRiqR1 1N-CV6 烷基； R6和R 7各自独立地为如下a)~h)中的任一者： a) 卤代Cp6烷基， b) 杂环烷基， c) 杂环烷基Cp6烷基， d) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C ^烷基、C ^烷氧基和R wR11N-CV6烷基， e) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基， DR12R13N-CV6 烷基， g) R12R13N-CV6烷氧基C ^烷基，或 WR12R13N-C(O)-CV6 烷基； Rltl和R 11各自独立地为氢原子、C η烷基或羟基C η烷基，或者R 1(1和R 11跟与其结合的 氮原子一起形成环状氨基，所述环状氨基未被取代或者被1个或2个CV6烷基取代；且 R12和R 13各自独立地为羟基C η烷基或芳基，或者R 12和R 13跟与其结合的氮原子一起 形成环状氨基，所述环状氨基未被取代或者被1个或2个CV6烷基取代。
2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R6为氢原子；且 R7为如下a)~g)中的任一者： a) 卤代Cp6烷基， b) 杂环烷基Cp6烷基， c) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C ^烷基、C ^烷氧基和R wR11N-CV6烷基， d) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基， e) R12R13N-CV6 烷基， f) R12R13N-CV6烷氧基-C ^烷基，或 g) R12R13N-C (O)-CV6 烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R5为如下a)~c)中的任一者： a) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C i_6烷基、C i_6烷氧基和羟基C i_6烷基， b) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基，或 (^RiqR1 1N-CV6 烷基。
4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R6为氢原子；且 R7为如下a)~d)中的任一者： a) 卤代Cp6烷基， b) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C ^烷基、C ^烷氧基和R wR11N-CV6烷基， c) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基，或 COR12R13N-CV6 烷基。
5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4为甲基； R5为如下a)~c)中的任一者： a) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C i_6烷基、C i_6烷氧基和羟基C i_6烷基， b) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基，或 ORiqR1 1N-CV6 烷基； R6为氢原子；且 R7为如下a)~c)中的任一者： a) 芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被1~5个独立地选自如下的取代基取代： 卤素原子、Cp6烷基、卤代C ^烷基、C ^烷氧基和R wR11N-CV6烷基， b) 杂芳基Cp6烷基，其中所述杂芳基C η烷基的环未被取代或被1~3个独立地选自 如下的取代基取代：Cp6烷基、卤代C i_6烷基和C i_6烷氧基，或 c) R12R13N-CV6 烷基。
6. 如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R5为 R iqR1 1N-Cp6烷基；且 R7为 R 12R13N-C^6烷基。
7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 所述化合物由通式（II)表示：
， 其中在4a、6和8a位的构型由相对构型表示。
8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 所述化合物由通式（III)表示：
其中在4a、6和8a位的构型由绝对构型表示。
9. 选自如下的化合物或其药学上可接受的盐： I- {[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩 并[3, 2_g]喹啉-6-基]幾基} -3- [2-(二甲基氨基）乙基]-1- (2-苯基乙基）脈； I- {[ (4aR*, 6R*, 8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩 并[3, 2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2-(哌啶-1-基）乙基]脲。
10. -种药物组合物，其包含根据权利要求1~9中任一项的化合物或其药学上可接受 的盐。
11. 一种药剂，其包含： (1)根据权利要求1~9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和 (2)选自如下的至少一种抗帕金森药物：L-多巴、多巴胺D2受体激动剂、抗胆碱能剂、 腺苷A2a受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、单胺氧化酶B抑制剂、COMT抑制剂、芳族L-氨基酸 脱羧酶抑制剂、屈昔多巴、甲基左旋多巴、苏-3, 4-二羟基苯基丝氨酸、唑尼沙胺和盐酸金 刚烧胺。
【专利摘要】本发明涉及新型八氢噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及它们的用途。本发明提供显示强力的多巴胺D2受体刺激活性的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为氰基等；R2和R3为氢原子等；R4为C1-6烷基等；R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、环烷基C1-6烷基、芳烷基等；R6和R7各自为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、R12R13N-C1-6烷基等。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物及其用途。
【IPC分类】A61P25-16, A61K31-4743, A61P43-00, C07D495-04, A61P25-14
【公开号】CN104829628
【申请号】CN201510116497
【发明人】西村俊洋, 寺西弘孝, 吉田正子, 上野康德, 河西洁
【申请人】橘生药品工业株式会社
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2012年3月12日
【公告号】CA2827629A1, CN103443106A, CN103443106B, EP2687532A1, EP2687532A4, US9138434, US20140243311, WO2012124649A1