一种淫羊藿苷h1晶型、其制法和其药物组合物与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，尤其设及一种淫羊蕾巧化晶型、其制法和其药物 组合物与应用。
【背景技术】
[0002] 多晶型现象是指固体物质W两种或两种W上的不同空间排列方式，形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物 等多组分晶体形式。
[0003] 药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特 性。理论上小分子药物可W有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的 发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药 物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构 和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设 计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、W及储存条件、包装材料等 诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、烙点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、 机械稳定性等，该些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因 此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
[0004] 晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种 结晶手段，如烙融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶 剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同 时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。 在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如 X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳 定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
[0005] 淫羊蕾巧（Icariin)，其化学结构式如下：
[0006]
【主权项】
1. 一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型为水合物晶型，所述晶型使用Cu-K α 射线测量得到的X-射线粉末衍射以2 Θ角度表示的衍射角在4.92°，7. 04°，7. 84°， 8.34°，13.03°，21. 87。处具有特征峰。
2. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型使用Cu-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射以2 Θ角度表示的衍射角在5.86°，9.74°，12. 23°， 13.96°，14.53 °，15.56 °，16.44 °，17.37 °，17.81 °，18.58 °，19.02 °，19.41 °， 19.96°，20.51 °，20.90 °，21.29 °，22.90 °，23.55 °，24.52 °，24.91 °，25.46 °， 29. 68°处具有特征峰。
3. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型的含水量随相对 湿度的改变而改变，在相对湿度为0-95%范围内，其含水量的质量百分数在0-6 %，所述晶 型为非计量比水合物晶型。
4. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型为 正交晶系，空间群为PZjj1，当不对称单元中含有0.5个水分子时，晶胞参数为 a=9.8110(8)A;b=22.8991(16)A;c=30.999(2)A; α = β = γ = 90。，晶胞体积 为6964.5 ( 9 ) A3:当不对称单元中含有1个水分子时，晶胞参数为a=9.6738(2) A; b=22.7931(5)A; c=30.9469(6)A; α = β = γ = 90。，晶胞体积为 6823.7 ( 2 ) A\
5. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型在相对湿度 0-95%范围内，其X-射线粉末衍射保持不变。
6. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型的差示扫描量热 分析图谱在185±1°C有特征吸热峰，在247±1°C有特征熔融分解峰。
7. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型的红外图谱至 少在 3384cm \ 2924cm \ 1651cm \ 1596cm \ 1486cm \ 1438cm \ 1259cm \ 1074cm 1 处具有特 征峰；所述晶型的拉曼图谱至少在 1656〇11' 1607〇11' 1564〇11' 1371〇11' OlOcnT1, 1265cnT \ 1181cm \ 1142cm \ 986cm \ 959cm 1处具有特征峰。
8. -种淫羊藿苷Hl晶型的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将淫 羊藿苷溶解于单一溶剂或混合溶剂中，在室温下混悬，离心，取离心后的固体，真空干燥或 是在温度为l〇〇°C以上挥干，即得淫羊藿苷Hl晶型；其中，所述单一溶剂为甲醇、乙醇、异丙 醇、异戊醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基异丁醚、甲基异丁基酮、甲苯、 正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿或水；所述混合溶剂为上述溶剂中的两种或两种以上 按照任意比例混合制成。
9. 一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括权利要求1-7任一项所述的淫 羊藿苷Hl晶型和药学上可接受的载体。
10. 如权利要求1-7任一项所述的淫羊藿苷Hl晶型在免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生 殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应 用。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种淫羊藿苷H1晶型、其制法和其药物组合物与应用，所述晶型通过X-射线粉末衍射图进行表征；其制备方法为：将淫羊藿苷用单一溶剂或混合溶剂溶解，室温混悬，离心后的固体真空干燥或100℃以上挥干，即得；所述药物组合物包括淫羊藿苷H1晶型和药学上可接受的载体；淫羊藿苷H1晶型在防治免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应用。本发明提供的一种淫羊藿苷H1晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性。
【IPC分类】A61P19-08, A61P35-00, A61P15-00, C07H17-07, A61K31-7048, A61P37-00, A61P9-00, C07H1-00, A61P5-00, A61P25-00
【公开号】CN104829667
【申请号】CN201510259922
【发明人】朱理平, 梅雪锋, 贾丽娜, 王建荣, 张奇
【申请人】诸城市浩天药业有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月20日