一种柠檬酸和壳聚糖改性生物相容性聚氨酯及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医用材料领域，特别设及一种巧樣酸和壳聚糖改性生物相容性聚 氨醋及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 聚氨醋具有良好的耐磨性、弹性和生物相容性，被广泛应用于制造体内外各种替 代器官和介入手术中的各种导管及医用材料的表面涂层。然而，传统的聚氨醋与血液直接 接触时，存在下述问题；膜表面容易被血蛋白污染，并且长时间的接触容易导致血栓的形 成。本发明旨在解决聚氨醋材料在使用时产生的蛋白质吸附及血栓等问题，提供一种血液 相容性和生物相容性良好的聚氨醋材料及其制备方法。
[0003] 目前，制备新型聚氨醋材料W提高其抗凝血性的常规技术多集中于对现有具有良 好物理力学性能的聚氨醋进行表面改性。聚氨醋表面改性主要包括=类方法；（1)表面接 枝亲水性物质，如丙締酷胺、甲基丙締酷胺及其他一些亲水性单体；（2)表面接枝肝素或者 类肝素物质，即通过共价键合或者离子键合，将肝素或类肝素物质接枝到聚氨醋材料表面；
[3] 表面接枝磯酸醋基团。表面接枝亲水性物质主要是提高材料表面的亲水性，从而提高 聚氨醋的生物相容性。LiDan等人（ActaBiomaterialia，2009(5) : 1864)将赖氨酸-聚 己二醇（PEG)共辆物接枝到聚氨醋材料表面，改性后的材料的阻抗纤维蛋白原吸附能力得 到提高，血小板吸附也有所减少。但是此制备工艺较为繁琐，赖氨酸-聚己二醇的接枝率 也不是很理想。肝素作为最常用的抗凝血物质，被用于涂覆在材料表面，W改进材料的抗 凝血性能。但是肝素是水溶性物质，在人体内流失速度很快，无法稳定存在材料表面。当 前多种材料改性制备聚氨醋复合材料成为研究热点。TanMingqi等人（Macromolecular Research, 2013 (21) : 541)将肝素和磯酷胆碱接枝到聚氨醋材料表面，改性后的材料的亲水 性和血液相容性都得到了提高。该制备方法由合成与改性两步构成，其中在使用磯酷胆碱 改性部分需在低温下反应，条件较为苛刻；而改性材料肝素价格昂贵，接枝率却很低。将聚 氨醋材料与其他性能优良的材料共混制备新的抗凝血材料也是常见的改性方法。MaLang 等人（JournalofMembraneScience, 2014 (470): 90)用浓硫酸对聚氨醋基材进行横化，制 取类肝素聚氨醋材料，再与聚離讽进行共混W改性聚離讽膜材料，改性后的材料血小板表 面粘附量很低，血浆蛋白的吸附也有所降低。因为该材料用于制备中空纤维膜，但是却未设 及其机械性能的研究，其强度是否达到要求有待商権。专利CN102127204B公开了一种将 氧化铁、氧化娃共混合成聚氨醋，再表面接枝肝素制备的一种兼具抗菌和抗凝血功能的复 合聚離聚氨醋材料及其制备方法。专利CN103055725B公开了一种将类肝素聚氨醋共混 改性聚離讽中空纤维膜的制备方法和用途。
[0004] 综上所述，制备新型抗凝血聚氨醋的方法一般是在制得基底后，再通过另一方法 (表面接枝或共混）使其抗凝血性得到提高。然而，它们具有下述缺点：改性材料价格昂贵 且工艺繁琐，W及使用肝素易造成过度释放而引起的效果耐久性问题及失血问题。
[0005] 本发明设计并合成了一种由巧樣酸和壳聚糖改性的生物相容性聚氨醋；该生物相 容性聚氨醋结构特点为主链是聚氨醋长链，链端为与主链共价接枝的巧樣酸结构，在巧樣 酸结构上选择性接枝有壳聚糖结构。首先利用聚己二醇的阻抗非特异作用，W其为材料合 成聚氨醋基材，W降低非特异蛋白的吸附从而抑制血液凝固；然后在聚氨醋长链两端接枝 巧樣酸，有效的与血液中的巧离子结合，达到抗凝血的目的；最后对材料表面进行活化后通 过酸胺缩合反应接枝壳聚糖，W提高材料的生物相容性。本发明的工艺具有原料低廉、反应 条件温和易控等优点。由于巧樣酸与壳聚糖均W共价键结合到聚氨醋长链上，此改性聚氨 醋具有良好的化学稳定性和生物相容性。
【发明内容】
[0006] 本发明设计了一种巧樣酸和壳聚糖改性的生物相容性聚氨醋，其特点是主链是聚 氨醋长链，长链两链端为与主链共价接枝的巧樣酸结构，在巧樣酸结构上选择性接枝有壳 聚糖结构，结构表示为：
[0007]
【主权项】
1. 一种柠檬酸和壳聚糖改性的生物相容性聚氨酯，其特征是：主链是聚氨酯长链，长 链两端为与主链共价接枝的柠檬酸结构，在柠檬酸结构上选择性接枝有壳聚糖结构；结构 表示为：
结构式链端中的R表示壳聚糖结构；η = 4~150, m = 30~200。
2. -种如权利要求1所述的柠檬酸和壳聚糖改性生物相容性聚氨酯的制备方法，其特 征在于包括"一锅法"制备柠檬酸改性聚氨酯和壳聚糖接枝柠檬酸改性聚氨酯，具体步骤如 下： (1) "一锅法"制备柠檬酸改性聚氨酯 以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，依次加入二苯基甲烷二异氰酸酯、聚乙二醇、辛酸亚锡， 在无水无氧、氮气保护下混合搅拌，在70~80°C下反应2~4h，得到改性聚氨酯前驱体；在 80~90°C下，将柠檬酸加入到以上改性聚氨酯前驱体的溶液中，在搅拌下反应12~18h， 反应结束后，依次用无水乙醇和去离子水洗涤、过滤，常温真空干燥后得到柠檬酸改性聚氨 酯； (2) 壳聚糖接枝柠檬酸改性聚氨酯 将上述（1)中制备的柠檬酸改性聚氨酯浸入4°C、含有1~3mmol/L碳化二亚胺的柠檬 酸缓冲溶液中活化2~4h，再依次用磷酸盐缓冲液和去离子水洗涤、过滤，得到活化柠檬酸 改性聚氨酯；再将活化后的材料浸入4°C、含有0. 25~0. 75mg/ml壳聚糖的醋酸溶液中，反 应24~36h ;得到的材料再在25°C的2mmol/L的戊二醛溶液中浸泡30~90min，然后用磷 酸盐缓冲液和去离子水洗涤、过滤，经常温真空干燥，得到柠檬酸和壳聚糖改性的生物相容 性聚氨酯。
3. 根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，N，N-二甲基乙酰胺 为溶剂、二苯基甲烷二异氰酸酯、聚乙二醇、辛酸亚锡、柠檬酸的质量比为：30~60:10:5~ 8:0. 05 ~0. 5:5 ~15。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，壳聚糖脱乙酰度 彡90%，柠檬酸缓冲溶液pH = 3. 0~6. 0,磷酸盐缓冲液pH = 7. 4~9. 4。
【专利摘要】一种由柠檬酸和壳聚糖改性的生物相容性聚氨酯及其制备方法。本发明的主链是聚氨酯长链，长链两端为与主链共价接枝的抗凝血的柠檬酸结构，在柠檬酸结构上选择性接枝有壳聚糖结构。其制备方法是先将异氰酸酯、聚乙二醇和催化剂加入反应器，在氮气保护下搅拌反应2～5h；然后加入柠檬酸，升温反应12～18h，得到柠檬酸改性的聚氨酯；将该柠檬酸改性的聚氨酯用碳化二亚胺活化后，浸入壳聚糖醋酸溶液中进行酸胺缩合反应，得到生物相容性改性聚氨酯。本发明由具有生物相容性的柠檬酸结构和壳聚糖结构通过共价键合于聚氨酯长链中，具有良好的化学稳定性和生物相容性，可用作生物医用材料；该制备方法具有工艺简单易控、成本低廉等优点。
【IPC分类】C08J3-24, C08G18-83, C08G81-00, C08G18-48
【公开号】CN104829843
【申请号】CN201510239723
【发明人】邱运仁, 吴兴泽, 吴定宇
【申请人】中南大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月12日