作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的噻唑衍生物的制作方法
【专利说明】作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的噻唑衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及抑制Btk并可用于治疗由异常的B-细胞活化造成的自身免疫和炎性 疾病的新化合物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白加成磷酸根基团来调节许 多不同的信号过程（T.Hunter,Cell1987 50:823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白 中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。已经表 明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。 由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们因此提供了用小分子激酶抑制剂调节细 胞功能的靶点，成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性 的有效的选择性抑制剂来研宄细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。
[0004] 有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。 消耗B细胞的以蛋白为基础的疗法如利妥昔单抗（Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎 性疾病如类风湿性关节炎（Rastetter等，AnnuRevMed2004 55:477)。因此，在B-细胞 活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理学如自身抗体 产生。
[0005] 通过B-细胞受体（BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体产生细 胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点，异常的信号传导可造成失 调的B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿氏 (Bruton's)酪氨酸激酶（Btk)是一种非-BCR关联性激酶，其位于膜近侧区并且直接位于 BCR的下游。已经表明Btk的缺乏阻断了BCR信号传导，因此，抑制Btk将是一种阻断B-细 胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。
[0006]Btk是酪氨酸激酶Tec族的一员，已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞 活化和存活的关键调节剂（Khan等，Immunity1995 3:283;Ellmeier等，J.Exp.Med. 2000 192:1611)。人体内的Btk突变导致了X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA) (Rosen等，NewEng. J.Med. 1995 333:431 和Lindvall等，Immunol.Rev.2005 203:200 中的综述）。这些患者 免疫功能低下，表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细 胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。
[0007]Btk-缺乏小鼠模型也提供了Btk在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在 全身性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠科动物模型中，Btk-缺乏小鼠表现出显著的疾病进 程改善。此外，Btk-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎（Jansson*HolmdahlClin.Exp. Immunol. 1993 94:459)。已经证明一种选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量 依赖性的功效（Z.Pan等，Chem.MedChem. 2007 2:58-61) 〇
[0008]Btk也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如，Btk由肥大细 胞表达，并且得自Btk-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用（Iwaki 等，J.Biol.Chem. 2005 280:40261)。这表明Btk可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和 哮喘。得自无Btk活性的XLA患者的单核细胞在刺激后也表现出TNFa产生减少（Horwood等，JExp Med197:1603,2003)。因此，可用小分子Btk抑制剂来调控TNFa介导的炎症。 还报道了Btk在细胞凋亡中起一定作用（Islam和SmithImmunol.Rev.2000 178:49)，因 此，Btk抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病（Feldhahn等，J.Exp.Med. 2005 201:1837)〇 [0009]发明概述
[0010] 如本文下面所述，本申请提供了式I的Btk抑制剂化合物、治疗方法及其组合物：
[0011] 本申请提供了式I的化合物或其可药用的盐，
【主权项】
1. 式I的化合物或其可药用的盐， 其中：
A是低级烷基、苯基、CH2R\ 0R4、
R2是H或卤素； R3是卤素； R4是低级烷基； R5是低级烷基； R6是H或卤素； X 是 C( = 0)或 S( = 0)2;并且 Y是CH或N。
2. 权利要求1所述的化合物，其中X是C( = 0)。
3. 权利要求1或2所述的化合物，其中A是
〇
4. 权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R6是H。
5. 权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R6是Cl。
6. 权利要求2所述的化合物，其中A是甲基或OR4并且R4是叔丁基。
7. 权利要求2所述的化合物，其中A是
并且R5是叔丁基。
8. 权利要求7所述的化合物，其中Y是N。
9. 权利要求7所述的化合物，其中Y是CH。
10. 权利要求2所述的化合物，其中A是
〇
11. 权利要求10所述的化合物，其中R2是H。
12. 权利要求10所述的化合物，其中R2是叔丁基。
13. 权利要求1所述的化合物，其中X是S( = 0) 2并且A是甲基、异丙基或苯基。
14. 权利要求2所述的化合物，其中A是
中且R3是Cl。
15. 权利要求1-14任意一项所述的化合物，选自： 1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸{(R) -1- [4-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基）-噻 唑-2-基]-哌啶-3-基}-酰胺； 5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸{(R) -1-[4-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基）-噻 唑-2-基]-哌啶-3-基}-酰胺； {(R) -1- [4-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-2-基]-哌啶-3-基}-氨基甲 酸叔丁酯； 6_叔丁基-N- {(R) -1- [4-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-2-基]-哌 啶-3-基}_烟酰胺； 2- ((R) -3-苯基乙酰基氨基-哌啶-1-基）-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-4-甲酸酰 胺； 5_(吡啶-2-基氨基）-2-[ (R)-3-(2-间甲苯基-乙酰基氨基）-哌啶-1-基]-噻 唑-4-甲酸酰胺； 2_ [ (R) -3- (4-叔丁基-苯甲酰基氨基）-哌啶-1-基]-5-(吡啶-2-基氨基）-噻 唑-4-甲酸酰胺； 2- ((R) -3-甲磺酰基氨基-哌啶-1-基）-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-4-甲酸酰胺； 2- ((R) -3-苯磺酰基氨基-哌啶-1-基）-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-4-甲酸酰胺； 2_ [ (R) -3-(丙烷-2-磺酰基氨基）-哌啶-1-基]-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-4-甲 酸酰胺； 2- {(R) -3_[2- (3-氯-苯基氨基）-乙酰基氨基]-哌啶_1_基} _5_ ( P比啶_2_基氨 基）-噻唑-4-甲酸酰胺；和 2-((R)-3-乙酰基氨基-哌啶-1-基）-5-(吡啶-2-基氨基）-噻唑-4-甲酸酰胺。
16. -种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有 效量的权利要求1-15任意一项所述的化合物。
17. -种治疗炎性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求 1-15任意一项所述的化合物。
18. -种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利 要求1-15任意一项所述的化合物。
19. 一种治疗哮喘的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-15任 意一项所述的化合物。
20. -种药物组合物，其包含权利要求1-15任意一项所述的化合物以及至少一种可药 用的载体、赋形剂或稀释剂。
22. 权利要求1-15任意一项所述的化合物用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的用 途。
23. 权利要求1-15任意一项所述的化合物用于制备治疗炎性和/或自身免疫性病症的 药物的用途。
24. 用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的权利要求1-15中任意一项所述的化合物。
25. 如上所述的本发明。
【专利摘要】本申请公开了可抑制Btk的通式(I)的化合物，其中所有变量如本文所定义。本文所公开的化合物可用于调节Btk的活性并且可用于治疗与过度Btk活性有关的疾病。该化合物还可用于治疗与异常B-细胞增殖有关的炎性和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎。本发明还公开了含有式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
【IPC分类】C07D417-14, A61P29-00, A61P19-00, A61K31-445, A61P37-00
【公开号】CN104837837
【申请号】CN201380064712
【发明人】N·J·S·于比, F·J·洛佩斯-塔比亚, S-S·苏
【申请人】弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】CA2893637A1, WO2014090715A1