一种生物碱类化合物、其药物组合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域,涉及一种生物碱类化合物、其药物组合物、其制备方法 及用途。本发明还涉及一种矛束霉Ooratomycessp.)。
【背景技术】
[0002] 肿瘤严重威胁着人类的健康,全世界每年死于癌症的病人约700万;最近的统计 资料表明,我国每年有200万肿瘤患者,因癌症死亡人数为140万,且肿瘤的发病率呈逐年 上升和年轻化的趋势,其死亡率占总死亡人口的1/5,成为人类健康的主要杀手之一。经过 各国科学家们多年的努力,新的抗肿瘤药物不断出现,肿瘤的化学药物治疗出现飞速的发 展,患者生命明显延长,生活质量得到明显改善,特别是对白血病、淋巴瘤等的治疗有了突 破性进展。但对危害人类健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的恶性肿瘤如宫颈癌、乳腺 癌、肺癌、肝癌及胰腺癌等还缺乏有效治疗药物。此外,抗肿瘤药物的高昂价格、临床治疗中 产生的耐药性及给患者带来的毒副作用等都表明,人类迫切需要研究与开发新型、高效的 抗癌药物。
[0003] 在特殊生境或极端环境下形成的生物资源拥有特殊的基因及其表达产物,是人类 的珍贵遗传资源宝库。如近年来发挥着巨大医疗作用的抗癌物质紫杉醇、治疗心血管病洛 伐他汀、抗疟疾药物青蒿素等。特殊生境真菌和植物来源中功能性活性物质的开发利用,可 产生丰富的自主知识产权成果,同时孕育着巨大的产业前景与经济效益。本发明涉及的从 矛束霉稻米发酵物中分离制备的一种新生物碱类化合物的抗肿瘤活性及其用途至今未见 报道。
【发明内容】
[0004] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动,得到了一种生物碱类化合物(如下面 的式I)。并且本发明人惊奇地发现,该化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖和/生长,具 有作为或者用于制备抗肿瘤药物的潜力。由此提供了下述发明:
[0005] 本发明的一个方面涉及式I所示的化合物,或其可药用盐:
[0006]
[0007]式I。
【主权项】
1. 式I所示的化合物,或其可药用盐:
式I。
2. 一种微生物菌株矛束霉XZ059(Doratomycessp.),其于2011年12月6日保藏于 中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC),保藏编号为CGMCCNo. 5526。
3. 权利要求2所述的微生物菌株的发酵液或提取物;具体地,所述发酵液或者提取物 含有权利要求1所述的化合物。
4. 权利要求2所述的微生物菌株在制备权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐中 的用途。
5. 权利要求1所述的化合物的制备方法,包括使用权利要求2所述的微生物菌株的步 骤。
6. 根据权利要求5所述的方法,包括下述步骤: (1) 将矛束霉属(Doratomycessp.)菌株XZ059进行固体发酵,得到发酵培养物; (2) 将步骤(1)中获得的发酵培养物用合适的有机溶剂提取合适的次数,合并提取液, 将所述提取液分离有机溶剂后,得到粗提物; (3) 将步骤(2)中获得的粗提物进行层析分离,得到活性组分溶液,将所述活性组分溶 液用高效液相色谱分离,得到所述化合物。
7. 根据权利要求6所述的方法,其特征在于如下的1)至13)项中的任意一项或者多 项: 1) 步骤(1)中,发酵使用的培养基是稻米培养基; 2) 步骤(1)中,发酵温度为20 - 30°C,优选22 - 28°C,更优选25°C; 3) 步骤(1)中,发酵时间为15 - 25天,优选18 - 22天,更优选20天; 4) 步骤(2)中,所述的提取方式为浸泡提取; 5) 步骤(2)中,所述的提取方式是将步骤a)得到的发酵培养物在所述的有机溶液中浸 泡,浸泡时间为至少1小时;优选地,浸泡时间为0. 5 - 2天;更优选地,浸泡时间为1天; 6) 步骤(2)中,提取的次数为1 一 5次,优选的提取次数为2 - 4次,更优选的提取次 数为3次; 7) 步骤(2)中,所述的有机溶剂为甲醇,丙酮和/或乙酸乙酯,优选的有机溶剂为丙酮 和/或乙酸乙酯,更优选的有机溶剂为乙酸乙酯; 8) 步骤(2)中,分离有机溶剂的方式为蒸馏,更优选的分离方式为减压蒸馏 9) 步骤(3)中,所述的层析分离为硅胶柱层析分离和/或凝胶色谱分离;优选地,所述 硅胶柱层析分离为减压硅胶柱层析分离; 10) 步骤(3)中,将步骤b)中获得的粗提物依次进行硅胶柱层析和凝胶色谱分离; 11) 步骤(3)中,硅胶柱层析分离步骤中,流动相为二氯甲烷和甲醇的混合物;优选地, 二氯甲烷与甲醇的体积比为100: (1 - 10);更优选地,二氯甲烷与甲醇的体积比为100: (4 一 8);进一步优选地,二氯甲烷与甲醇的体积比为100:6 ; 12) 步骤(3)中,凝胶色谱分离步骤中,流动相为二氯甲烷和甲醇的等体积混合物; 13) 步骤(3)中,高效液相色谱分离步骤中,流动相为甲醇水溶液;优选地,甲醇与水的 体积比为72:28。
8. -种药物组合物,其含有权利要求1所述的化合物或其可药用盐,以及任选的一种 或多种药学可接受的辅料。
9. 权利要求1的化合物或其可药用盐或者权利要求8所述的药物组合物在制备抑制肿 瘤细胞的药物中的用途,或在制备抗肿瘤或者预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物 中的用途; 具体地,所述的肿瘤细胞为肺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、宫颈癌细胞或膀胱癌 细胞;更具体地,所述肺癌细胞为肺癌细胞A549,所述乳腺癌细胞为乳腺癌细胞MCF-7,所 述结肠癌细胞为结肠癌细胞SW480或结肠癌细胞HCT116,所述宫颈癌细胞为宫颈癌细胞 HeLa,所述膀胱癌细胞为膀胱癌细胞T24 ; 具体地,所述的肿瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌或膀胱癌。
10. -种在体内或体外抑制肿瘤细胞的方法,包括使用有效量的权利要求1所述的化 合物或其可药用盐的步骤;具体地,所述的肿瘤细胞为肺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、 宫颈癌细胞或膀胱癌细胞;更具体地,所述肺癌细胞为肺癌细胞A549,所述乳腺癌细胞为 乳腺癌细胞MCF-7,所述结肠癌细胞为结肠癌细胞SW480或结肠癌细胞HCT116,所述宫颈癌 细胞为宫颈癌细胞HeLa,所述膀胱癌细胞为膀胱癌细胞T24。
【专利摘要】本发明属于生物医药领域,涉及一种生物碱类化合物、其药物组合物、其制备方法及用途。本发明还涉及一种矛束霉(Doratomyces sp.)。具体地,本发明涉及式I所示的化合物,或其可药用盐。本发明的化合物能够有效地抑制肿瘤细胞,能够应用于肿瘤的防治。式I。CGMCC No552620111206
【IPC分类】C12R1-645, C12N1-14, A61K31-352, A61P35-00, C07D311-74, C12P17-06
【公开号】CN104844555
【申请号】CN201410053933
【发明人】车永胜, 任凤霞, 李彦
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月18日