8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法
【专利说明】8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合 成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡 啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】 2015年3月11号提交了一种3-醛基-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-8-甲酸 乙醋的合成方法：100mm〇l(16. 6g)2-氨基烟酸乙醋与llOmmol(19. 58g)N-溴代丁二酰亚胺 在200ml乙腈中反应，常温反应三个小时。反应结束后放在零摄氏度的环境中静置三个小 时，抽滤，滤饼用乙腈淋洗，得24.lg固体，产率98. 36%。乙腈旋蒸回收。把得到的2-氨 基-5-溴烟酸乙酯（24.1g，98.36mmol)固体放在250ml单口烧瓶中，加入200mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，70°C下反应5小时，反应结束制得N，N-二甲基-N'-2-(3-甲酸乙酯-5-溴-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰胺 二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液（25.09g，氯乙醛127.86mmol)，60°C反应10 小时，反应结束，冷至室温，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，调节pH约等于8。静置三个小 时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是 除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转 蒸发浓缩、烘干后得得13. 0g纯品。
[0003] 8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[l，2a]吡啶-3-甲酸乙酯是有机合成的重要中间体，主 要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。本 产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂贵，缺少文献以及 相关专利报道。
[0004] (三）
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度 高，适于工业化的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0005] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特殊之处在 于：包括以下步骤： (1) 2-氨基-3-羟基吡啶与DMF-DMA以一定的比例，在一定溶剂中，于25-110摄氏度 下反应，制得N，N-二甲基-N' - (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯； (2) 该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在30-150°C反应生成8-甲氧基甲酸乙酯咪唑 并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，经重结晶提纯后得到8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯纯品。
[0006] 本发明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 的溶剂为乙酸乙酯，叔丁醇，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈和异丙醇，甲醇，DMF中的一种或两 种。
[0007] 本发明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所说 的碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
[0008] 本发明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
[0009] 本发明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 第一步投料比为2-氨基-3-羟基吡啶：DMF-DMA=1:0. 5-4. 3。
[0010] 本发明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 第二步投料比为2-氨基-3-羟基吡啶：溴乙酸乙酯=1:0. 8-5. 1。
[0011] 本发明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，步骤 (1)反应时间为3-10小时，步骤（2)反应时间为6-15小时。
[0012] 其反应式为：
【主权项】
1. 一种8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于： 包括以下步骤： (1) 2-氨基-3-羟基吡啶与DMF-DM以一定的比例，在一定溶剂中，于25-110摄氏度 下反应，制得N，N-二甲基-N' - (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯； (2) 该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在30-150°C反应生成8-甲氧基甲酸乙酯咪唑 并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，经重结晶提纯后得到8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯纯品。
2. 根据权利要求1所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成 方法，其特征在于：所述的溶剂为乙酸乙酯，叔丁醇，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈和异丙醇，甲 醇，DMF中的一种或两种。
3. 根据权利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：所说的碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
4. 根据权利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
5. 根据权利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：所述第一步投料比为2-氨基-3-羟基吡啶：DMF-DM=I 5-4. 3。
6. 根据权利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法，其特征在于：所述第二步投料比为2-氨基-3-羟基吡啶：溴乙酸乙酯 =1:0? 8-5. 1。
7. 根据权利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：步骤（1)反应时间为3-10小时，步骤（2)反应时间为6-15小时。
【专利摘要】本发明涉及一种8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。该8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：2-氨基-3-羟基吡啶与DMF-DMA以一定的比例，于25-110摄氏度下反应，制得N，N-二甲基-N’-（3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体；该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在30-150℃反应生成8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104844598
【申请号】CN201510214949
【发明人】耿宣平, 韩猛, 来新胜, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月30日