多肽及成像方法
【技术领域】
[0001] 本公开涉及成为标记前体的多肽、被放射性标记了的多肽、成像用组合物、试剂 盒、它们的使用、及成像方法。
【背景技术】
[0002] GLP-1 (胰高血糖素样肽-1)是在葡萄糖代谢以及消化管分泌和代谢中具有控制 功能的重要的消化管激素。GLP-1的受体是GLP-1R，是7次膜渗透型的G-蛋白质偶联受体。
[0003] 作为将GLP-1R作为靶标分子的成像用分子探针，研宄了GLP-l、Exendin_3、 Exendin-4、Exendin(9-39)等肽或其变体上结合有标记分子的肽（例如，专利文献1)。
[0004] 在先技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献1 :专利4642920号公报
【发明内容】
[0007] 发明所要解决的问题
[0008] 利用GLP-1R在胰岛瘤中过剩表达和在胰岛细胞表达等来尝试将GLP-1R作为靶标 分子对GLP-1R和/或胰岛瘤进行成像。寻求对GLP-1R的亲和性进一步高的探针，进行了 很多利用Exendin骨架的放射性探针的研宄。因此，本公开提供能够作为GLP-1R的成像探 针使用的肽，即对GLP-1R亲和性高的肽。
[0009] 用于解决问题的手段
[0010] 本公开在一方式中涉及以下式（1)表示的多肽。
[0011] XaafLeu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-SerQ)(序列编号 1)
[0012] [在式（1)中，
[0013] Xaa#a-氨基上结合有-Y-X基的天冬氨酸，
[0014] X 是二乙烯基三胺基五乙酸二酐（DTPA，diethylenetriaminepentaacetic dianhydride)或 1，4,7-三氮杂环十二烷-N，N'N"_ 三乙酸（N0TA，1，4， 7-triazacyclononnane-N，N' N" -triacetic acid)，
[0015] Y是包括从由-CH2-(C6H4)-、_NH_C( =S)-和-NH-(CH2)5_C( = 0)-、以及它们的组 合构成的组中选择的基的连接子。]
[0016] 本公开在一方式中涉及以下式（2)表示的多肽。
[0017] [化 1]
[0018]
【主权项】
1. 以下式（1)表示的多肽， Xaa1-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (1)(序列编号 1) 在式（1)中， 父331是α -氨基上结合有-Y-X基的天冬氨酸， X是二乙烯基三胺基五乙酸二酐（DTPA)或1，4,7_三氮杂环十二烷-Ν，Ν'Ν"_三乙酸 (ΝΟΤΑ)， Y是包括从由-CH2- (C6H4) -、-NH-C ( = S)-和-NH- (CH2) 5-C ( = 0)-、以及它们的组合构 成的组中选择的基的连接子。
2. 以下式（2)表示的多肽， [化1]
3. 以下式（3)表示的多肽， Xaa1-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-LeU-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (3)(序列编号 3) 在式（3)中， 氨基上结合有-Y-X^基的天冬氨酸， 包括螯合部和在所述螯合部被螯合了的放射性金属核素，所述螯合部是二乙烯基 三胺基五乙酸二酐（DTPA)或1，4, 7-三氮杂环十二烷-N，Ν' N"-三乙酸（ΝΟΤΑ)， Y是包括从由-CH2- (C6H4) -、-NH-C ( = S)-和-NH- (CH2) 5-C ( = 0)-、以及它们的组合构 成的组中选择的基的连接子。
4. 如权利要求3所述的多肽，其中，所述放射性金属核素是mIn。
5. 以下式⑷表示的多肽。 [化2]
6. 以下式（5)表不的多肽， Asp-Leu-Ser-Xaa4-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe_IIe-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (5)(序列编号 5) 在式（5)中， 乂384是侧链的氨基上结合有-Y-X基的赖氨酸残基， 所述X是二乙烯基三胺基五乙酸二酐（DTPA)或1，4,7_三氮杂环十二烷-N，N'N"_三 乙酸（ΝΟΤΑ)， 所述 Y 是包括从由-CH2- (C6H4) -、-NH-C ( = S)-和-NH- (CH2) 5-C ( = 0)-、以及它们的 组合构成的组中选择的基的连接子。
7. 以下式（6)表示的多肽， [化3]
8. 以下式（7)表示的多肽， Asp-Leu-Ser-Xaa4-Gln-Me t-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-I Ie-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (7)(序列编号 7) 在式（7)中， 乂384是侧链的氨基上结合有-Y-X'基的赖氨酸残基， 所述X'包括螯合部和在所述螯合部被螯合了的放射性金属核素，所述螯合部是二乙 烯基三胺基五乙酸二酐（DTPA)或1，4, 7-三氮杂环十二烷-N，Ν' N"-三乙酸（ΝΟΤΑ)， 所述 Y 是包括从由-CH2- (C6H4) -、-NH-C ( = S)-和-NH- (CH2) 5-C ( = 0)-、以及它们的 组合构成的组中选择的基的连接子。
9. 如权利要求8所述的多肽，其中，所述放射性金属核素是mIn。
10. 以下式⑶表示的多肽， [化4]
11. 成像用组合物，包括权利要求3至5和8至10中任一项所述的多肽。
12. 试剂盒，包括： 权利要求1、2、6或7所述的多肽，和 放射性金属核素。
13. 成像方法，是用于对GLP-I受体成像的方法，其中，包括： 从权利要求3至5和8至10中任一项所述的多肽被给药了的被测体检测所述多肽的 放射性信号。
14. 如权利要求13所述的成像方法，包括对所述被检测出的信号进行重构处理从而转 换成图像显示。
15. 权利要求3至5和8至10中任一项所述的多肽，用于权利要求13或14所述的成 像方法。
16. 权利要求3至5和8至10中任一项所述的多肽的使用，所述多肽用于对GLP-I受 体成像。
17. 权利要求1、2、6或7所述的多肽的使用，所述多肽用于制造用于权利要求13或14 所述的成像方法的成像用组合物。
18. 标记方法，是标记结合有螯合部的多肽的方法，其中，所述方法包括： 在古德氏缓冲液或包含非离子性表面活性剂的缓冲液中溶解所述多肽，以及 使溶解了的所述多肽与[mIn]铟盐反应。
19. 以下式（19)表示的多肽； 从下式（19)的多肽缺失、添加或取代了 1、2或3个氨基酸的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合；或者 与下式（19)的多肽的氨基酸序列具有85%以上的同源性的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合， His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa12-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-A Ia-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro -Pro-Pro-Ser (19)(序列编号 19) 在式（19)中， 乂3812是侧链的氨基上结合有-Y-X基的赖氨酸残基， 所述X是二乙烯基三胺基五乙酸二酐（DTPA)或1，4,7_三氮杂环十二烷-N，N'N"_三 乙酸（ΝΟΤΑ)， 所述 Y 是包括从由-CH2- (C6H4) -、-NH-C ( = S)-和-NH- (CH2) 5-C ( = 0)-、以及它们的 组合构成的组中选择的基的连接子。
20. 以下式（20)表示的多肽； 从下式（20)的多肽缺失、添加或取代了 1、2或3个氨基酸的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合；或者 与下式（20)的多肽的氨基酸序列具有85%以上的同源性的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合， [化5]
21. 以下式（21)表示的多肽； 从下式（21)的多肽缺失、添加或取代了 1、2或3个氨基酸的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合；或者 与下式（21)的多肽的氨基酸序列具有85%以上的同源性的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合， His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa12-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-A Ia-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro -Pro-Pro-Ser (21)(序列编号 21) 在式（21)中， 乂3&12是侧链的氨基上结合有-Y-X'基的赖氨酸残基， 所述X'包括螯合部和在所述螯合部被螯合了的放射性金属核素，所述螯合部是二乙 烯基三胺基五乙酸二酐（DTPA)或1，4, 7-三氮杂环十二烷-N，Ν' N"-三乙酸（ΝΟΤΑ)， 所述 Y 是包括从由-CH2- (C6H4) -、-NH-C ( = S)-和-NH- (CH2) 5-C ( = 0)-、以及它们的 组合构成的组中选择的基的连接子。
22.以下式（22)表示的多肽； 从下式（22)的多肽缺失、添加或取代了 1、2或3个氨基酸的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合；或者 与下式（22)的多肽的氨基酸序列具有85%以上的同源性的多肽，并且所述多肽能够 与GLP-IR结合。 [化6]
【专利摘要】本发明提供一种肽，所述肽能够作为GLP-1R的成像探针使用。在一方式中，提供以式(3)表示的多肽。Xaal-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (3)(序列编号3)在式(3)中，Xaa1是-Y-X′基结合在α-氨基上的天冬氨酸，X′包括螯合部和在所述螯合部被螯合了的放射性金属核素，所述螯合部是二乙烯基三胺基五乙酸二酐(DTPA)或1，4，7-三氮杂环十二烷-N，N’N”-三乙酸(NOTA)，Y是包括从由-CH2-(C6H4)-、-NH-C(＝S)-和-NH-(CH2)5-C(＝O)-、以及它们的组合构成的组中选择的基的连接子。
【IPC分类】G01T1-161, A61K51-00, C07K1-13, C07K14-00
【公开号】CN104854126
【申请号】CN201380062861
【发明人】佐治英郎, 稻垣畅也, 木村宽之, 丰田健太郎, 松田洋和, 五百藏美佳子, 今麻实
【申请人】国立大学法人京都大学, 爱科来株式会社
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年11月29日
【公告号】EP2927239A1, WO2014084372A1