一种用于制备n-环丙基-(2s,3s)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于制备N-环丙基_(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体 及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] N-环丙基_(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺是重要的化学合成中间体，其可进一 步反应生成3-氨基-2-酮酰胺。许多新型蛋白酶抑制剂包含3-氨基-2-酮酰胺作为C端 单元。例如：其是合成特拉匹韦（telaprevir，VX-950)的重要中间体。
[0003] 特拉匹韦（telaprevir，VX-950)是由美国Vertex制药公司开发的用于治疗丙型 肝炎的新药，于2011年5月23日获美国FDA批准上市，其商品名为Incivek。该药为口服 片剂，是一种可逆性蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地 抑制HVC病毒的复制，用于慢性丙型肝炎的治疗。特拉匹韦的化学结构式如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种用于制备N-环丙基-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体，其特征在于， 具有式I所示的化学结构通式：
通式中的R为Cl~C4烷基或由芳基取代的Cl~C4烷基。
2. -种权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，由式II所示化合物：3_丙基环 氧乙烷-2-甲酸与烷基腈或芳基腈在路易斯酸存在下反应，具体反应式如下所示：
其中的R为Cl~C4烷基或由芳 基取代的Cl~C4烷基。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括如下具体操作： a) 将式II化合物加入烷基腈或芳基腈中，搅拌使溶解； b) 控制在-10~KTC下加入路易斯酸； c) 在0~40°C下搅拌至反应完全； d) 在-10~KTC下调节反应体系中的pH值至5~6,收集有机相，减压浓缩。
4. 如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基腈选自乙腈、丙腈或丁 腈；所述的芳基腈选自苯甲腈或苯乙腈。
5. 如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自三氟化硼乙 醚或三氟化硼乙腈。
6. -种应用权利要求1所述中间体制备N-环丙基-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺 的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤①~步骤⑤：
;其中：R'为叔丁氧羰基、苄氧羰基或三氟乙酰基；步骤①是使式I化合物在强酸中进 行开环反应，制得式III化合物；步骤②是对式III化合物进行氨基保护反应，制得式IV化 合物；步骤③是使式IV化合物与环丙胺反应，制得式V化合物；步骤④是使式V化合物在 酸性条件下脱氨基保护基，制得式VI化合物；步骤⑤是对式VI化合物进行拆分，制得N-环 丙基-(2S, 3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤①使用的强酸为浓硫酸或浓盐酸。
8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤②使用的氨基保护试剂为二碳酸二叔 丁酯、苄氧羰基氯或三氟乙酸酐。
9. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤④中的酸性条件由盐酸或硫酸形成。
10. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤⑤使用的拆分试剂为N-苄氧基羰 基-L-苯丙氨酸或（_)酒石酸。
【专利摘要】本发明公开了一种用于制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺的中间体及其制备方法和应用。所述中间体具有式Ⅰ所示的化学结构通式：通式中的R为C1～C4烷基或由芳基取代的C1～C4烷基。该中间体是由3-丙基环氧乙烷-2-甲酸与烷基腈或芳基腈在路易斯酸存在下反应制得。应用本发明所述中间体制备N-环丙基-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酰胺，不仅具有收率高、工艺简单、无需采用任何有毒试剂和特殊设备、所用原料均价廉易得等优点，而且所得目标物的手性纯度大于99%，非常适合规模化生产，具有工业应用价值。
【IPC分类】C07C231-12, C07C237-06, C07D263-16
【公开号】CN104860897
【申请号】CN201410058706
【发明人】李金亮, 赵楠, 华嗣恺
【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月21日