3-芳基噁二唑类化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种3-芳基噁二唑类化合物及其用途，确切地 说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发 现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
[0003] Combretastatin Α-4 (CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产 物，其化学名称为（Ζ)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）苯酚。CA-4为微管蛋白 聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P)已在美国进 入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有 大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相 关报道参见Pettit G.R.，et al. Experiential, 1989, 45, 209;Nam Ν. H.Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697;Tron G. C., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49( 11), 3033-3044.
[0004] 3-芳基噁二唑类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构 类似物，即3-芳基噁二唑类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好 的结果。
[0006] 本发明涉及定义如下的通式M的化合物：
【主权项】
1. 通式M的3-芳基噁二唑类化合物，
R1~R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C 1-C6烷基氧基、卤素原子。
2. 根据权利要求1所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： R1~R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C 1-C3烷基氧基、卤素原子。
3. 根据权利要求1或2所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： R1~R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基、卤素原子。
4. 根据权利要求1~3任何一项所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： 该类化合物还包括3-芳基噁二唑类化合物所形成的在药学上可接受的盐及其水合 物。
5. 根据权利要求4所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： 所形成的在药学上可接受的无毒盐为该化合物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水 数目为O~16中的任意实数。
6. 根据权利要求5所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： 其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果 酸。
7. -种如权利要求1所述的3-芳基噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：
3-芳基噁二唑类化合物（I )的制备 将芳基羟基酸、N-羟基苯甲脒、HOBt和EDC ^HCl依次加入到微波瓶中，再加入乙腈，搅 拌溶解，室温反应0. 5h;待反应完后，加入甲苯，微波130°C反应0. 5h;反应完毕后，减压 蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物I ; 3-芳基-5-芳酰基-噁二唑类化合物（II)的制备 将3-芳基噁二唑类化合物（I )溶于二氯甲烷中，加入PCC，室温反应2h;反应完毕后， 减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Π ; 3-芳基噁二唑类化合物(III)的制备 将3-芳基-5-芳酰基-噁二唑类化合物（II)溶于无水乙醇中，加入盐酸（甲氧）羟胺 和碳酸钾，回流反应l〇h，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗 涤并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物(III)。
8.权利要求1~3中任何一项所述的3-芳基噁二唑类化合物或权利要求4~6任何 一项所述的可药用的盐及其水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种3-芳基噁二唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述的3-芳基噁二唑类化合物结构式如下，其变量如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。<b/>
【IPC分类】A61P35-00, C07D413-04, A61K31-4245, C07D271-06, A61K31-4439
【公开号】CN104860898
【申请号】CN201410066730
【发明人】张为革, 吴刚, 吴英良, 冯东杰, 关奇, 齐欢, 左代英, 杨蕾, 翟延鹏
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月25日