一种合成bnc105的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化工合成领域，具体地说，是一种BNC105的制备方法。
【背景技术】
[0002] BNC105是澳大利亚Bionomics公司开发出的由天然抗肿瘤化合物考布他丁 A-4(CA4)经结构改造而来的抗肿瘤磷酸盐前药BNC105P的前体化合物，可与微管蛋白结 合，选择性破坏肿瘤初生血管，快速切断肿瘤血液供应，导致肿瘤中心区坏死。相比于已经 处于III期临床研宄的CA4，BNC105是CA4抑制血管生长能力的8倍，能更有力的抑制肿瘤 组织的生长，且更加安全有效。目前，BNC105P已进入II期临床实验。
[0003] BNC105的化学名称为2-甲基-3-(3,4, 5-三甲氧基苯甲酮）-6-甲氧基-7-羟基 苯并呋喃，其化学结构式为：
[0004]
【主权项】
1. 一种合成BNC105的方法，其特征在于，包括以下步骤： (A) 邻香草醛和2-溴丙烷或溴苄与碱和相转移催化剂在室温、特定溶剂下反应，得到 2_异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛；所述的碱为叔丁醇钠、叔 丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲 氨基吡啶、1，8_二氮杂二环^^一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、 N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；所述的相转移 催化剂为四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵；所述的溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、 甲醇、乙醇或者异丙醇； (B) 2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛与氧化剂在低温条 件下、特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯或2-苄氧基-3-甲氧基苯 酚甲酸酯；再在碱液中水解得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚； 所述的氧化剂为间氯过氧或者双氧水；反应温度为-30~30°C;所述的溶剂为二氯甲烷、二 氯乙烷、甲醇、乙醇或水；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或者氢氧化钠； (C) 2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与碘在碱和特定溶剂中反 应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚；反应所用 的碱为碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钾或者碳酸氢钠；所述的溶剂为50%乙醇或者甲醇的 水溶液； (D) 3,4, 5-三甲氧基苯甲醛与丙炔基溴化镁在低温条件下、四氢呋喃溶剂中反应，得到 1- (3,4, 5-三甲氧基苯）-2- 丁炔-1-醇；经二氧化锰在特定溶剂中反应得到1- (3,4, 5-三 甲氧基苯）-2- 丁炔-1-酮；所述的反应温度为-20~25°C ;所述的溶剂为二氯甲烷、二氯 乙烷或者丙酮； (E) 2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与1-(3,4,5_三甲氧基 苯）-2_ 丁炔-1-酮与碱在在特定温度下、特定溶剂中反应得到3-(2-异丙氧基-3-甲氧 基-6-碘代苯基）-1- (3,4, 5-三甲氧基）-2-烯-1- 丁酮或3- (2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘 代苯基）-1-(3,4, 5-三甲氧基）-2-烯-1- 丁酮；所述的碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸锂、碳酸 钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化锂、 氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化1?、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化1?、吡啶、二异丙 基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯、 5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺及哌 啶中的一种；所述的反应温度为〇~150°C ;所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲 基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、丁酮、六甲基磷酰三胺或者乙腈； (F) 3- (2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基）-1- (3,4, 5-三甲氧基）-2-烯-1- 丁 酮或3- (2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基）-1- (3,4, 5-三甲氧基）-2-烯-1- 丁酮与自 由基引发剂和氢源试剂在特定温度下、特定溶剂中反应，得到异丙基或苄基保护的BNC105 ; 所述的自由基引发剂为氧化型、偶氮类引发剂或烷基硼试剂；所述的氢源试剂为有机锡试 剂或者有机硅试剂；所述的反应温度为60~150°C;所述的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲 基四氢呋喃、三甲苯或者二甲苯； (G) 异丙基或苄基保护的BNC105与路易斯酸在特定温度下、二氯甲烷溶剂中反应，得 到BNC105 ;所述的路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化 硼或者三溴化硼；所述的反应温度为-15~30°C。
2. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤⑶中所述的反应温 度为-10~10°C。
3. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤⑶中所述的反应温 度为-5~15°C。
4. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤（E)中所述的反应温 度为25~65°C。
5. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤（F)中所述的氧化型 引发剂为Cl2、Br 2、I2、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢；偶氮类引发剂为 偶氮异丁氰基甲酰胺、偶氮二异丙咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁脒 盐酸盐、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二环己基甲腈、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丁腈、偶氮二 异戊腈或者偶氮二异庚腈；所述的烷基硼试剂为三苯基硼、三甲基硼、三乙基硼、三丙基硼、 或者三丁基硼。
6. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤（F)中所述的有机 锡试剂为三甲基锡、三乙基锡、三正丁基锡或者三苯基锡；所述的有机硅试剂为三甲氧基硅 烷、三乙氧基硅烷、三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丁基硅烷、三异丙基硅烷或者三苯基硅烷。
7. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤（F)中所述的反应温 度为80~120°C。
8. 根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤（G)中所述的反应温 度为0~15°C。
【专利摘要】本发明涉及一种合成BNC105的方法，是以邻香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，分别经羟基保护、醛基氧化水解成酚、碘代生成邻碘代酚中间体和亲核加成、氧化生成炔酮中间体；炔酮与邻碘代酚中间体再经迈克尔加成、自由基关环、脱保护得到产品BNC105的方法。本发明优点在于：本发明提供的BNC105的制备方法，原料廉价易得、反应条件温和，操作简单可行，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D307-86
【公开号】CN104860908
【申请号】CN201510228181
【发明人】孙青*, 张卫东, 袁虎
【申请人】广东颐正达医药科技有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月28日