咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种咪唑并嘧啶酮类化合物、制备方法及 其应用。
【背景技术】
[0002] 人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有效的治疗 手段，而三大传统疗法都具有不可忽视的局限性。所以，寻找具有生物活性的细胞毒性分子 诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注的焦点。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导 配体（TRAIL)是近几年发现的一种强大的癌细胞抑制剂，其最大的优点是可以选择性诱导 肿瘤细胞凋亡，但对正常细胞没有毒副作用，它不仅可以诱导近2/3的肿瘤细胞系发生凋 亡，而且对抑癌基因突变造成的对放疗、化疗不敏感的肿瘤细胞也有较好的诱导凋亡的作 用。因此，自发现至今，TRAIL-直被人们所关注并逐渐成为国内外靶向肿瘤治疗等相关研 宄的热点。
[0003] 目前，科学家们主要通过合成重组蛋白和抗体来实现肿瘤坏死因子相关凋亡诱导 配体的治疗方式。但是，随着研宄的进一步深入，这种重组形式的可溶性TRAIL被证明在诱 导肿瘤细胞凋亡的同时，可以诱导人正常的肝脏细胞发生凋亡，为规避这种毒性作用，人们 开始研宄获得TRAIL的其他途径。美国专利US2014/0335048A1公开了一种药物组合物，其 有效成分为（7-苄基-4-(2-甲基苄基）-1，2,6,7,8,9-六氢咪唑[1，2- &]吡啶[3,4-6]并 嘧啶-5 (4H)酮（TIClO)，它可以激发人体TRAIL的产生，同时能避免现有基于重组蛋白和抗 体的治疗方式的弊端。但其在适用性和活性方面存在问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一种咪唑并嘧啶酮类化合物，其能够激发人体TRAIL的产 生，以用于治疗肿瘤疾病。
[0005] 本发明的另一目的是提供上述化合物及其药用盐的制备方法。
[0006] 本发明的进一步的目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
[0007] 本发明的更进一步的目的是提供一种以上述化合物及其药用盐为有效成分的药 物组合物。
[0008] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0009] -种式（I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐，
[0010]
【主权项】
1. 一种式（I)所示的咪唑并嘧啶酮类化合物或其药学上可以接受的盐， 其中，n = O或1 ;
R为Η，单取代或者多取代的卤素，Cp6直链、支链烷基，C η直链、支链烷氧基，卤素取代 的CV6直链、支链烷基，杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基取代的 六元杂环； Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基包括卤素，Cp6直链、支链烷基，卤素取代的 CV6直链、支链烷基； 且当η = 1且R为H时，Ar不为苯基、2-氯苯基、2, 4-二氟苯基或邻甲基苯基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述R为H， 单取代或者多取代的卤素，CV4直链、支链烷基，C η直链、支链烷氧基，卤素取代的C η直链、 支链烷基，杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基取代的六元杂环； Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基包括卤素，Cg直链、支链烷基，卤素取代的 CV4直链、支链烷基； 且当η = 1且R为H时，Ar不为苯基、2-氯苯基、二氟苯基或邻甲基苯基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述R为F、 Cl、Br、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、
4. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，Ar为单取代 或双取代的芳基，所述取代基为F、Cl、Br、甲基或三氟甲基中的一种或两种。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合 物或其药学上可接受的盐：
6. 权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，由化 合物6制备式（I)所示的化合物，所述化合物6的结构为：
其中，Ar的定义同前。
7. 权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物 方面的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述肿瘤为结肠癌或乳腺癌。
9. 药物组合物，其特征在于，其中含权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学 上可接受的盐作为有效成份，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
【专利摘要】本发明公开了式(I)所示咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。其中，n、R和Ar如说明书所述，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以激发人体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的产生，同时能避免现有基于重组蛋白和抗体的治疗方式的弊端，从而为相关肿瘤的治疗提供新的选择。
【IPC分类】A61K31-519, A61K31-5377, A61P35-00, C07D471-14, C07D487-14
【公开号】CN104860948
【申请号】CN201510250497
【发明人】许若, 刘云勇
【申请人】南京盖特医药技术有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月15日