一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物及制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类新的苦参碱衍生物及其药学上可接 受的盐类，其制备方法和应用，化合物具有抗肿瘤活性，可用于治疗肝癌等相关癌症的药 物。
【背景技术】
[0002] 豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中，已分离 出包括苦参碱（Matrine)、槐果碱（sophocarpine)等20余种生物碱（阴健、郭力弓，苦参， 中药现代研宄与临床应用，P424)。
[0003] 苦参碱具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗病毒、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗 菌、抗过敏、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等（蒋合众，苦参 碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研宄进展，实用中西医结合临床，2007,7(1) :89)。近 年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用，其作用与抑制炎症细胞因子有关Zhang Y,et al. Sophocarpine and matrine inhibit the production of TNF-alpha and IL-6 in murine macrophages and prevent cachexia-related symptoms induced by colon26 adenocarcinoma in mice, Int Immunopharmacol. 2008 ;8 (13-14) : 1767-72) 〇 临床上苦参 碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用，近年来在抗肿瘤和防治肿瘤恶病 质的作用日益受到重视（庄文选，孙莉华。苦参碱的临床应用，中华临床医药与护理，2005， 2&3:89)〇
[0004] 中国专利公开号CN 103933038A公开了一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维 化和抗肝癌药物的应用，但研发更多具备良好抗肿瘤效果、产率高且毒性小的苦参碱类化 合物仍然十分必要。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参 碱衍生物。
[0006] 本发明的第二个目的是，提供一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物的制备 方法。
[0007] 本发明的第三个目的是，提供一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物的药学 上可接受的盐类。
[0008] 本发明的第四个目的是，提供一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物的药学 上可接受的盐类的制备方法。
[0009] 本发明的第五个目的是，提供一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物及其药 学上可接受的盐类的应用。
[0010] 为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：一种取代氨基二硫代甲酸酯 类苦参碱衍生物，其特征在于，所述的苦参碱衍生物的结构通式如下所示：
[0011]
【主权项】
1. 一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物，其特征在于，所述的苦参碱衍生物的 结构通式如下所示： 其中R选自i或ii或iii :
1. 脂肪氨基，所述的氨基的取代基选自饱和或不饱和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正 丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基；不饱和烃基为苄 基或取代苄基、苯乙基或取代苯乙基，取代基位于苯环的邻、间或对位，单取代或多取代； ii. 环胺基，选自哌啶、四氢吡咯和哌嗪、吗啉、巯基吗啉；环胺上的取代基选自饱和烃 基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己 基；饱和烃基为苄基或取代苄基、苯乙基或取代苯乙基，取代基位于苯环的邻、间或对位，单 取代或多取代； iii. 苄基，所述的苄基的取代基选自卤素、硝基、腈基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基、幾基、丙氧基或异丙氧基。
2. 根据权利要求1所述的苦参碱衍生物，其特征在于，所述的R是正丙氨基。
3. 根据权利要求1所述的苦参碱衍生物，其特征在于，所述的R是哌啶。
4. 根据权利要求1所述的苦参碱衍生物，其特征在于，所述的R是氟取代苄基。
5. 根据权利要求1所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合 物槐果碱与二硫化碳和胺在水中80°C反应12小时得到所述的取代氨基二硫代甲酸酯类苦 参碱衍生物； 所述的化合物槐果碱的结构式为
6. 权利要求1-4任一所述的苦参碱衍生物的药学上可接受的盐类。
7. 根据权利要求6所述的苦参碱衍生物的药学上可接受的盐类，其特征在于，所述的 苦参碱衍生物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬 酸盐或甲磺酸盐。
8. 根据权利要求6所述的苦参碱衍生物的药学上可接受的盐类的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤：所述的苦参碱衍生物与酸HA反应得到其相应的盐类，所述的酸HA为盐 酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸。
9. 权利要求1-4任一所述的苦参碱衍生物、或权利要求6或7任一所述的苦参碱衍生 物的药学上可接受的盐类在制备抗肝癌或抗炎药物中的应用。
10. 权利要求1-4任一所述的苦参碱衍生物、或权利要求6或7任一所述的苦参碱衍生 物的药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物，所述的苦参碱衍生物的结构通式如下所示，其中R选自脂肪氨基、环胺基或苄基。本发明还提供这种苦参碱衍生物药学上可接受的盐类，及其制备方法和应用。本发明优点在于：本发明的取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐类，初步的细胞试验证实其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，具有显著抗肝癌的活性作用，在制备抗肝纤维化及抗肝癌药物方面具有重大潜力；还具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病。
【IPC分类】C07D471-22, A61P29-00, A61P35-00
【公开号】CN104860949
【申请号】CN201510206850
【发明人】吴秋业, 赵庆杰, 柴晓云, 卓小斌, 付奔, 胡宏岗
【申请人】中国人民解放军第二军医大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月27日