一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及药物化学合成领域，具体地说，是提供一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀的方法。
【背景技术】
[0002]莫西克汀是由蓝灰链霉菌发酵产生的半合成的大环内酯类抗生素，是尼莫克汀的衍生物。莫西克汀由于其成分的单一性相对于伊维菌素和阿维菌素有着更广的驱虫活性、长效性和安全等特性。
[0003]莫西克汀的合成路线是以尼莫克汀为起始物料，经过5-OH保护，23-OH氧化，保护基团的脱除和肟化反应或者肟化反应和保护基团的脱除制备得到莫西克汀。莫西克汀的合成路线并不是非常复杂，然而该产品难以大规模工业化生产的主要原因在于产品的提纯存在着一定的难度。
[0004]中国专利CN101372492A公开了一种尼莫克汀的提纯方法，此法使用大孔吸附树脂吸附后层析获得纯度40?50%的尼莫克汀初步提纯液。此种纯度的尼莫克汀经上保护反应、上保护物的树脂分离纯化得到纯度大于85%上保护物，再经氧化、脱保护和肟化反应制得莫西克汀反应液，莫西克汀反应液再经树脂柱的分离纯化后方获得高纯度的莫西克汀溶液。此法分离纯化步骤较多，涉及使用价格昂贵的树脂柱以及消耗大量的溶剂，成本较高。
[0005]专利CN103588784A公开了一种制备高纯度尼莫克汀的方法，该法使用了一种阴离子交换树脂和两种大孔吸附树脂相组合的方法制备纯度90%以上的尼莫克汀。仅仅是尼莫克汀的提纯就使用到了三种规格的树脂，可见分离纯化的难度。
[0006]因此关于莫西克汀以及中间体的提纯具有重要的意义，我们发现以对硝基苯甲酰氯为保护试剂制备的上保护物5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀可以通过结晶的方法进行提纯。此法成本低，操作方法简单，适于工业化生产。
【发明内容】
[0007]本发明提供一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，本方法制备的产品纯度显著提高，且操作简单、成本低、生产周期短，对后期制备高纯度莫西克汀具有重要意义。
[0008]为实现上述目的，本发明采取以下技术方案:
一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀的方法，其特征在于，以尼莫克汀为反应起始原料，对硝基苯甲酰氯为-OH保护试剂制备5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀粗品，以5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品为原料通过以下步骤进行提纯:
(1)有机溶剂与5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品混合，在60?80°C条件下搅拌得到透明的5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀溶液；
(2)在搅拌的条件下，向上述溶液中加入溶析剂；
(3)上述溶液在搅拌的条件下，降温至5?15°C，过滤得到5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀晶体；
(4)上述晶体在真空条件下干燥得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀。
[0009]在上述技术方案的基础上，本发明还具有以下技术特征:
所述有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种；
所述有机溶剂与5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品的重量比为(0.6?1):1; 所述溶析剂是离子水；
所述溶析剂与5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品的重量比为(5?10):1 ;
加入溶析剂时搅拌速率为20?40 r/min ；
降温时搅拌速率为40?60 r/min ；
降温速率为4?10 °C /h。
[0010]本发明制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法具有成本低，溶剂可回收使用，生产周期短及纯度显著提高的优点，对后期制备高纯度莫西克汀具有重要意义。
【具体实施方式】
[0011]下面结合实施例对本发明做进一步说明，并不是对本发明的限定。
[0012]实施例1:
向250 mL圆底烧瓶内投入5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品(20 g，纯度88.7%)、甲醇20 mL，升温至60°C，搅拌至溶清。滴加120 mL去离子水，然后程序降温，每小时降温6°C，降温至15°C，过滤，滤饼用15°C去离子水淋洗。滤饼在80°C真空干燥20 h，得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀15g，纯度为94.5%。
[0013]实施例2:
250mL圆底烧瓶内投入5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品(20 g，纯度88.7%)、正丙醇20 mL，升温至80°C，搅拌至溶清。滴加100 mL去离子水，然后程序降温，每小时降温4 °C，降温至10°C，过滤，滤饼用10°C去离子水淋洗。滤饼在80°C真空干燥20 h，得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀14.4g，纯度为95.4%。
[0014]实施例3:
250 mL圆底烧瓶内投入5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品(20g，纯度88.7%)、异丙醇14mL，升温至80°C，搅拌至溶清。滴加140 mL去离子水，然后程序降温，每小时降温6°C，降温至10°C，过滤，滤饼用10°C去离子水淋洗。滤饼在80°C真空干燥20小时，得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀16.7g，纯度为92.6%。
[0015]实施例4:
250mL圆底烧瓶内投入5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品(20g，纯度88.7%)、乙醇12mL，升温至75°C，搅拌至溶清。滴加200mL去离子水，然后程序降温，每小时降温10°C，降温至5°C，过滤，滤饼用5°C去离子水淋洗。滤饼在80°C真空干燥20 h，得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀17.5g，纯度为89.7%。
[0016]本实施例并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
【主权项】
1.一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀的方法，以尼莫克汀为反应起始原料，对硝基苯甲酰氯为-OH保护试剂制备5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品，其特征在于，以5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品为原料通过以下步骤进行提纯: (1)有机溶剂与5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品混合，在60?80°C条件下搅拌得到透明的5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀溶液； (2)在搅拌的条件下，向上述溶液中加入溶析剂； (3)上述溶液在搅拌的条件下，降温至5?15°C，过滤得到5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀晶体； (4)上述晶体在真空条件下干燥得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀。
2.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，其特征在于，所述有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀的方法，其特征在于，所述有机溶剂与5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品的重量比为(0.6?I)
4.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，其特征在于，所述溶析剂是离子水。
5.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，其特征在于，所述溶析剂与5-氧(对-硝基苯甲酰)-尼莫克汀粗品的重量比为(5?10):1。
6.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，其特征在于，加入溶析剂时搅拌速率为20?40 r/min。
7.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，其特征在于，降温时搅拌速率为40?60 r/min。
8.根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)_尼莫克汀的方法，其特征在于，降温速率为4?10 °C /h。
【专利摘要】本发明公开一种制备高纯度5-氧（对-硝基苯甲酰）-尼莫克汀的方法，以尼莫克汀为反应起始原料，对硝基苯甲酰氯为-OH保护试剂制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-尼莫克汀粗品，以5-氧（对-硝基苯甲酰）-尼莫克汀粗品为原料与溶剂混合，制得溶液，加入溶析剂，然后通过降温结晶，可以得到更高纯度的5-氧（对-硝基苯甲酰）-尼莫克汀；本发明具有结晶时间短、成本低、产品纯度和收率高等优点，为制备高纯度莫西克汀奠定了基础。
【IPC分类】C07D493-22
【公开号】CN104860961
【申请号】CN201510168065
【发明人】肖静静, 丁振东, 王珍, 刘思远, 刘瑞华, 李为全
【申请人】安徽省皖北药业股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月10日