一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 辛弗林Syn印hrine，分子式！C9H13NO2，分子量：167. 20,化学名：1-(4-羟基苯 基）_2_(甲基氨基），l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(methylamino)_ethanol，别名：辛弗宁、对 轻福林、辛内福林、交感醇、脱氧肾上腺素。植物来源于芸香科植物酸橙（Citrusaurantium L.)的干燥幼果，产于四川、江西、浙江等地。辛弗林盐酸盐分子式：C9H13N02*HC1，分子 量：203. 67,化学名：1-(4-羟基苯基）-2-(甲基氨基）-乙醇盐酸盐，l-(4-Hydroxyphen yl)-2-(methylamino)-ethanolhydrochloride,CAS:5985-28-4,EINECS:227-804-6, m.p. 151-152°C，易溶于水。酒石酸辛弗林分子式：2 (C9H13NO2)C4H6O6，分子量：484. 50,化学 名：1-(4-羟基苯基）-2-(甲基氨基）乙醇酒石酸盐，l-(4_Hydroxyphenyl)-2-(methylami no)methylammonium，m.p. 188_189°C，易溶于水，难溶于乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。辛弗 林及其盐酸盐、酒石酸盐结构式如下：
【主权项】
1. 一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，以苯酚为原料，该方法包含以下步 骤： (1) 苯酚丙酸酯的制备。 (2) 对羟基苯丙酮的制备。 (3) 2-溴-1-(4-羟苯基）丙酮的制备。 (4) 2-甲基胺基-1-(4-羟苯基）丙酮的制备。 (5) 甲基辛弗林的制备。 (6) 1-(4-羟基苯基）-2-(甲基氨基）-乙醇盐酸盐的制备 (7) 1-(4-羟基苯基）-2-(甲基氨基）乙醇酒石酸盐的制备。
2. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于， 步骤（1)中所用的酯化剂为乙酰氯或乙酸酐，冰盐浴下缓缓加入酯化剂，升至室温，反应 l_3h，以薄层色谱检测，反应液浓缩，加入以5-KTC的水充分搅拌，静置分层，收集有机相， 水层用等体积有机相溶剂萃取2-4次，将分层的有机相与萃取液合并，减压回收溶剂。
3. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于，步 骤⑵中将⑴中产物加入加入Lewis催化剂AlCl 3，FeCl3、H2S04、H3P0 4、BF3和HF中之一， 充分搅拌，控制温度〇_5°C，在2h内升至50-60°C反应l_3h，得到红褐色物，冰盐浴下降温， 加入5-10%的盐酸液50ml，充分搅拌，以等体积的三氯甲烷萃取3-5次，萃取液减压浓缩， 浓缩物中加入少量水，水蒸气蒸馏，收集水液，减压浓缩，冷却结晶。
4. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于，步 骤（3)中将（2)中产物以苯溶解，充分搅拌，缓慢滴加溴水，开始反应液褪色较慢，待红色退 去后，降温至〇_5°C，继续滴加溴水，颜色很快消失，用碱液吸收释放出的溴化氢气体，搅拌 反应30-60min，用等体积的水萃取3-5次，弃去水液，浓缩苯液，冷却，沉淀，出现类白色固 体，抽滤，滤饼用苯液洗涤，用甲醇重结晶。
5. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于， 步骤（4)中将（3)中产物加入苯液溶解，再加入30-60%的氢氧化钠溶液，冰盐浴下冷却至 〇_5°C，缓缓滴加30 %甲胺水溶液，滴加完成后溶液变为黄棕色，0-5°C搅拌反应2-5h，溶液 变为红棕色，薄层色谱检测，反应完成后，静置分层，下层水液再以苯等体积萃取2-3次，合 并苯液，浓缩，浓缩液以I : I (v/v)盐酸酸化至pH2-4,收集酸水液，浓缩成稠膏状，加入少 量乙醇，充分搅拌，析出固体，抽滤，烘干。
6. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于， 步骤（5)中将⑷中产物以四氢呋喃溶解，冰盐浴下冷却至0_5°C，缓缓加入硼氢化钠或硼 氢化钾，搅拌下保持反应温度在〇_5°C，用薄层色谱跟踪反应情况，充分搅拌，产生气体，反 应体系颜色几近无色，且无气体产生，用少量水猝灭，反应液中加入3-5%活性炭回流脱色 30min，热过滤，减压浓缩，回收乙醇，冷却，结晶，抽滤，以少量甲醇洗涤，抽干。
7. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于，步 骤（6)中将（5)中产物以以甲醇或乙醇溶解，滴加浓盐酸，加热回流1-2h，直至无沉淀生成 为止，过滤，滤饼用去离子水加热溶解，加入3-5%活性炭50-60°C脱色30min，热过滤，减压 浓缩至比重1. 15-1. 20,放置，结晶。
8. 如权利要求1所述的一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，其特征在于，步
【专利摘要】一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法，该方法经以下步骤：(1)苯酚乙酸酯的制备；2)对羟基苯乙酮的制备；3)2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮的制备；4)2-甲基胺基-1-(4-羟苯基)乙酮的制备；5)1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)的制备；6)1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)-乙醇盐酸盐的制备；7)1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙醇酒石酸盐的制备。本发明以苯酚为原料，经过酯化、Friedel-Crafts重排、溴化、胺化和还原得到辛弗林，再将辛弗林与盐酸和酒石酸反应的到盐酸盐和酒石酸盐。工艺原料简单易得，反应条件易于操作、反应条件温和、后处理方便、产率高等优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C213-08, C07C51-41, C07C59-255, C07C215-60
【公开号】CN104876828
【申请号】CN201510140201
【发明人】李玉山
【申请人】李玉山
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年3月23日