一种阿戈美拉汀i晶型晶体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及阿戈美拉汀I晶型晶体的一种新制备方法。
技术背景
[0002]阿戈美拉汀(Agomelatine)是发过施维雅公司研制的目前唯一一个褪黑素MT1、MT2受体激动剂，它同时也是5 —羟色胺2C (5-HTac)受体拮抗剂。临床研宄表明，阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效，且不良反应非常少。
[0003]阿戈美拉汀的制备方法在欧洲专利说明书EP0447285A和中国专利CN101041629A中已有详细描述。欧洲专利EP0447285A提到了对阿戈美拉汀粗品用异丙醚进行重结晶，该方法易得到阿戈美拉汀的VI晶型或1、I1、VI的混晶。目前已知阿戈美拉汀具有多种晶型，其中晶型II是易得的稳定晶型。使用常规溶解降温的方法对阿戈美拉汀进行重结晶容易得到，如CN200510071611.6描述采用乙醇中结晶即可得到晶型II晶体；CN200610108396公开了一种获得阿戈美拉汀晶型III的方法；CN200610108394.8中记载了晶型IV的制备方法；CN101704763A记载了制备阿戈美拉汀I晶型晶体的方法，它是将阿戈美拉汀粗品溶解在水溶性良性溶剂中，再将该溶液滴加至水中析晶得到阿戈美拉汀I晶型晶体。
[0004]尽管上述专利描述了多种晶型的阿戈美拉汀的制备方法，但阿戈美拉汀I晶型晶体作为溶出更佳的晶型却没有一个简单、稳定、重复性良好的制备工艺。
[0005]CN101704763A的方法存在工业化方法时水中快速析出的阿戈美拉汀I晶型晶体爆发成核，导致包藏的溶剂过多，水分过高，烘干时间长，而且烘干时由于溶剂介导作用容易转晶，而得到混晶。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供阿戈美拉汀I晶型晶体的一种新的制备方法。本发明操作简单、产品易于分离、易于干燥、产率高等优点。
[0007]本发明提供阿戈美拉汀I晶型晶体，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。该阿戈美拉汀晶型 I 的 XRPD 图的在 2 Θ 为 12- 8±0.2,13.8±0.2,16.1±0.2,16.1±0.2、18.6±0.2,18.6±0.2,19.1±0.2,20.9±0.2,21.2±0.2,23.8±0.2 处有明显的吸收峰。
[0008]本发明提供阿戈美拉汀I晶型晶体的新制备方法，该方法包括:阿戈美拉汀粗品加入良性有机溶剂中，加热溶清，减压蒸馏出部分溶剂，再快速降温至0± 10°C，保温析晶，过滤烘干得到阿戈美拉汀I晶型晶体。
[0009]本发明中所述的溶解阿戈美拉汀的良性溶剂包括醇类为甲醇、乙醇、异丙醇；酮类为丙酮、2-丁酮；酸类为醋酸。
[0010]如上所用的良性溶剂的溶剂量为阿戈美拉汀的质量的5?20倍。
[0011]本发明所述的溶解阿戈美拉汀的温度在60?90°C，优选回流温度。
[0012]本发明所述的制备方法，其特征在于减压蒸馏溶剂的温度在40?80°C。
[0013]本发明中要求蒸馏后残留的溶剂量控制为阿戈美拉汀质量的I?3倍。
[0014]本发明中冷却析晶时，在O ± 10 °C析晶。
[0015]本发明采用的技术方案具体操作为:阿戈美拉汀粗品在2?20倍甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮或醋酸中回流溶解，溶解完毕，将溶液进行减压蒸馏至残余溶剂量未阿戈美拉汀粗品的I?3倍重量，得到阿戈美拉汀过饱和溶液，再快速降温至0±10°C冷却析晶，过滤，滤饼在40°C真空干燥4-6小时，得到阿戈美拉汀I晶型的晶体。
[0016]有益效果
[0017]中国专利CN200910225969、CN200910228683、CN201110381749 等描述的阿戈美拉汀I晶型晶体的制备方法分别存在采用混合溶剂溶析结晶，溶剂体系中引入了大量的水，溶剂倍率高，得到的产品不宜干燥等缺点，而本发明中产品具有析晶快、收率高、产品易于干燥等优点，更有利于在工业化大生产中缩短时间，节约能源，降低成本。
【附图说明】
[0018]图1根据本发明得到的阿戈美拉汀I晶型晶体的X-射线粉末衍射图谱(XRPD);
[0019]图2根据本发明得到的阿戈美拉汀I晶型晶体的差示扫描量热图(DSC);
[0020]图3根据本发明得到的阿戈美拉汀I晶型晶体的差示扫描量热图和热重分析图(DSC-TGA)；
【具体实施方式】
[0021]下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
[0022]实施例1
[0023]将1g阿戈美拉汀粗品、20g异丙醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液在60°C减压蒸馏至余重20g。蒸馏完毕，将料液快速降温至(TC，降温完毕，保温搅拌结晶I小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品6.5kg，收率65.0%，HPLC纯度99.5%。
[0024]实施例2
[0025]将1g阿戈美拉汀粗品、20g丙酮投入反应瓶，加热至58°C搅拌溶解，溶解完毕，将溶液在50°C减压蒸馏至余重18g。蒸馏完毕，将料液快速降温至(TC，降温完毕，保温搅拌结晶I小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品5.5kg，收率55.0%，HPLC纯度99.8%。
[0026]实施例3
[0027]将1g阿戈美拉汀粗品、30g冰乙酸投入反应瓶，加热至80°C搅拌溶解，溶解完毕，将溶液在70°C减压蒸馏至余重20g。蒸馏完毕，将料液快速降温至(TC，降温完毕，保温搅拌结晶I小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品6.1kg，收率61.0%，HPLC纯度99.8%。
[0028]实施例4
[0029]将1g阿戈美拉汀粗品、30g乙醇投入反应瓶，加热至80°C搅拌溶解，溶解完毕，将溶液在60°C减压蒸馏至余重15g。蒸馏完毕，将料液快速降温至5°C，降温完毕，保温搅拌结晶I小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品5.9kg，收率59.0%，HPLC纯度99.7%。
【主权项】
1.一种阿戈美拉汀I晶型晶体的制备方法，具体步骤如下:阿戈美拉汀加入良性有机溶剂中，加热溶清，减压蒸馏出部分溶剂，再快速降温至0± 10°C，保温析晶，过滤烘干得到阿戈美拉汀I晶型晶体；所述的良性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；酮类为丙酮、2-丁酮；酸类为醋酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的良性溶剂与阿戈美拉汀的重量比为1: 2?20。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:溶解阿戈美拉汀的温度在60?90。。。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:溶解阿戈美拉汀的温度在回流温度。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:减压蒸馏溶剂的温度在40?80°C。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:蒸馏后残留的溶剂量为阿戈美拉汀质量的I?3倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:冷却结晶的温度在:0±10°C。
【专利摘要】本发明涉及晶体晶型的控制技术，公开了一种制备阿戈美拉汀I晶型晶体的方法，所述方法是将阿戈美拉汀粗品加入良性有机溶剂中，加热溶清，溶液减压蒸馏出部分溶剂，快速的降温到0±10℃，保温析晶，过滤，干燥，得到阿戈美拉汀I晶型晶体。本发明方法不仅有工艺简单，易操作，而且使用单一溶剂，三废产生少，成本低，适合工业化生产等优点。所制得的阿戈美拉汀I晶型晶体的结晶度更好，稳定性更佳。
【IPC分类】C07C231-24, C07C233-18
【公开号】CN104876830
【申请号】CN201510314294
【发明人】薛谊, 王平, 刘力萍, 陈国萍, 李维思
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月9日