一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种同位素标记物的合成方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记灭蝇 胺及其衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 灭幡胺（化学名称为N-环丙基-1，3, 5_二嘆_2, 4, 6_二胺，又名环丙氛嘆、幡得 净、环丙胺嗪等），白色固体，是防治潜叶蝇的昆虫生长调节剂，对双翅目幼虫有特殊活性， 可以诱使双翅目幼虫和蛹在形态上发生畸变，成虫羽化不全或受抑制，为奶品生产中使用 的杀蝇药。三聚氰胺为典型的虚高蛋白，二者结构类似，容易产生混淆。使用稳定同位素标 记灭蝇胺为检测内标，可以消除这种情况，确定是否添加三聚氰胺还是使用了灭蝇胺，很有 意义。而且，在进行生理、毒理、代谢动力学等方面的研宄时，作为稳定同位素标记的灭蝇胺 及其衍生物有着天然丰度灭蝇胺及其衍生物不可替代的应用。
[0003] 稳定同位素标记（SIL)灭蝇胺及其衍生物的合成还没有报道，天然丰度灭蝇胺 的合成，主要有两种路线。路线1，三聚氯氰先与环丙胺反应，生成2-环丙氨基-4, 6-二 氯-1，3, 5-三嗪（I)，I与氨水反应制备得到2-环丙氨基-4-氨基-6-氯-1，3, 5-三嗪 (II)，II与氨反应制得灭蝇胺（如下所示）；路线2是三聚氰氯与氨水反应得到2, 4-二氨 基-6-氯-1，3, 5-三嗪（III)，III与环丙胺反应得到灭蝇胺。
[0004]
【主权项】
1. 一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征在于，N-2,4-二R基-1， 3,5-三嗪- 13(：」，151(1，三聚氰胺及其衍生物-13(：」，1\，0彡_]_彡3,0彡111彡6;1? = !1、〇?、 Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky)与烷氧基-环丙烷半缩酮_13Cp，Dn(ii，0彡p彡3,0彡n彡4)，按i : ii的摩尔比为 1~2 : 1的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化-还原反应，得到稳定 同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1，3,5-三嗪- 13Cj+p，15Nm，Dn(jii， 0 < η < 4,0 < j+p <6,0<m<6，l< j+p+m+n < 16 ;R = Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、 Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky);
0. n < 4,0 < j+p <6,0<m<6，l< j+p+m+n < 16 ;R = H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、 Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky 当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1， 3, 5-三嗪-13Cj+p，15Nm, Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺」3C1+D， 15Nm, Dn。
0^n^4,0^；j十丄 k j十p 卞m十n k 丄ο = udz、doc、rmoc、Alloc、 Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky。
2. 根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特 征在于，采用酸催化剂促进胺化反应进行，所述的酸催化剂包括质子酸和路易士酸：磷酸、 硫酸、盐酸、杂多酸、磺酸、酸性树脂、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸等质子 酸，使用三氟化硼、三氯化硼、溴化铝、三氯化铝、钛酸四异丙酯钛酸四丁酯钛酸四乙酯、钛 酸四丙酯、钛酸四甲酯、锆酸四异丙酯、锆酸四丁酯、锆酸四乙酯、锆酸四丙酯、锆酸四甲酯、 正硅酸四丁酯、正硅酸四异丙酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、氯化铟、四 氯化锆、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铁、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、高氯酸锂、高 氯酸钠或硫酸钛。
3. 根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征 在于，还原环境包括催化加氢的方式或加入还原剂。
4. 根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征 在于，催化加氢使用的催化剂包括镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、钯黑、铂黑或铂 碳。
5. 根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征 在于，所述的还原剂选自硼氢化钠、腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢 化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三（2-乙基己酰氧基） 硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉 斯酯、苯并噻唑啉或苯硅烷-丁基锡中的一种或多种。
6. 根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特 征在于，还原-胺化反应中，酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮- 13Cp, 0"投料的质量比为 0.001 ~50 : 1，优选 0.01 ~10 : 1。
7. 根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征 在于，还原-胺化反应中，加氢催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮- 13CP，Dn的质量比为0. 001~ 50 : 1，优选0.05~10 : 1;还原剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp, 0"投料的摩尔比为 0· 1 ~100 : 1，优选 0· 5 ~10 : 1。
8. 根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征 在于，采用氢解、酸解或碱解脱除保护基。
9. 根据权利要求8所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特 征在于，使用氢-钮/碳体系、氢-钮黑体系、氢-铂/碳体系、氢-铂黑体系、H 2-骨架镍、 Pd (PPh3) 4-Bu3SnH体系或Ni (CO) 4-DMF-H20体系，进行氢解脱除保护基，合成稳定同位素标 记灭蝇胺- 13(VP，15Nm, Dn;利用酸解脱除保护基采用的脱保护基酸解试剂选自盐酸、氢溴 酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、磺酸、三溴化 硼或酸性离子交换树脂中的一种或几种；利用碱解脱除保护基采用的脱保护基碱解试剂选 自氨、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙 醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钾中的一种 或几种。
10. 根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特 征在于，制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1，3, 5-三 嗪-13Cj+p，15Nm, Dn采用D、13C和15N标记，包括以下产物： 氣标记灭幡胺，结构上各位置的碳原子和氮原子为非标记，即j = 0, P = 0, m = 0， 1彡η彡4,只考虑氢原子的情况，为1~4个氘标记，记为灭蝇胺-环丙基-Dn (2彡η彡4):
15N标记灭幡胺，结构上各位置的碳原子和氢原子为非标记，即j = 0, ρ = 0, η = 0， 1彡m彡6,只考虑氮原子的情况，为1~6个15N标记，记为灭蝇胺-15Nm(l彡m彡6):
13C标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子和氢原子为非标记，即m = 0, η = 0， 1彡j+p彡6。只考虑碳原子的情况，为2~6个13C标记，记为灭蝇胺-13Cj+p (1彡j+p彡6):
15N和D标记灭幡胺，结构上各位置的碳原子为非标记，即j = 0, p = 0,1 < η < 4， I < m < 6, 2 < m+n < 10,记为灭幡胺-15Nm，Dn(l < η < 4,1 < m < 6, 2 < m+n < 10):
13C和氘标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子为非标记，即m = 0，1彡η彡4， 1. j+p < 6,2 < +j+p+n < 10，记为灭幡胺-13Cj+p，Dn(l < η < 4,1 < j+p < 6， 2. j+p+n ^ 10)：
13C和15N标记灭蝇胺，结构上各位置的氘原子为非标记，即n = 0，1彡m彡4， 1. j+p < 6,2 < j+p+m < 12，记为灭幡胺-13Cj+p，15Nm(l < j+p < 6，1 < m < 6， 2. j+p+m ^ 12)：
氘、13C和15N标记灭蝇胺，结构上存在三种稳定同位素标记，g卩1彡η彡4,1彡j+p彡6， I < m < 6, 3 < j+p+m+n < 16，记为灭幡胺-13Cj+p，15NNm，D n(l < j+p < 6,1 < m < 6， I η 4,3 j+p+m+n 16)：
【专利摘要】本发明涉及一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，采用2，4-二R基-1，3，5-三嗪-13Cj，15Nm与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp，Dn进行胺化-还原反应，制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2，4-二R基-6-环丙基-1，3，5-三嗪-13Ci+p，15Nm，Dn。与现有技术相比，本发明技术，可以合成多种不同标记的产品，反应条件温和，原料利用率高，产品同位素丰度达99％，化学纯度达99％，可用于食品安全的检测和灭蝇胺药理的研究。
【IPC分类】C07D251-70, C07B59-00
【公开号】CN104876884
【申请号】CN201410682721
【发明人】卢伟京, 李冰瑶, 陈保华, 徐仲杰, 管方方, 杨超, 李美华, 钟佳琪, 孙雯, 潘洁, 盛立彦
【申请人】上海化工研究院
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年11月24日