单硝酸异山梨酯半水化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种单硝酸异山梨酯半水化合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而 冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时 的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点 为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽 部或下颁部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人 口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已 成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。
[0003] 5-单硝酸异山梨酯，化学名1，4,3,6-二脱水-0-山梨醇-5-单硝酸酯，又名 单硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物。首先由德国 Boehringer Mannheim Gmb. H公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其 主要作用机理为通过释放氧化氮（NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平 滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGmp)增多，从而松弛血管平滑肌，达到预防和治疗的目的。然而， 患者在长期服药中，表现出不同程度的毒副反应，如博动性剧烈头痛、头昏、眩晕，甚至出现 体位性低血压，同时，还可使眼内血管扩张而增加眼压，导致青光眼的发生，影响了治疗效 果，且显效慢，就其所取得的近期、远期疗效而言，结果难以令人满意。
[0004] 文献报道的单硝酸异山梨酯有多种制备方法，如中国专利CN161879A中精制方 法：本品粗品用氯仿热溶、冷析精制一次，纯度多99. 5% ;中国专利CN102526174中精制方 法：本品粗品用乙醇：活性炭热溶后滤去活性炭，冷析过滤得纯品，无纯度说明；美国专利 US4431830精制方法：本品粗品用氯仿或甲苯热溶、冷析精制一次，无纯度说明；美国专利 US4065488中精制方法：本品粗品用冷异丙醇在-KTC连续搅拌2h，过滤，用冷异丙醇淋洗 2-3遍，纯度彡99% ;学位论文，单硝酸异山梨醇酯的合成，（华中理工大学），2011，邢慧海 中的精制方法本品粗品用氯仿热溶、冷析中精制一次，无纯度说明。
[0005] 中国专利申请CN201310614502. 9提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方 法。所述方法包括步骤：（1)利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇 得到硝酸异山梨酯混合物；（2)加水淬灭反应，(TC~5°C析出2, 5-二硝酸异山梨酯，并过滤 去除；(3)滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐； (4)经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。
[0006] 中国专利申请CN201210067244. 2涉及一种复方单硝酸异山梨酯及其制备工艺， 其由下述重量配比原料制备而得，单硝酸异山梨酯0. 3份、黄芪25份、川芎20份、鹿角15 份、瓜萎12份，依照通常的制药方法添加如淀粉或食用纤维素药用辅料后制成胶囊、片剂、 颗粒等剂型。
[0007] 中国专利申请CN200410006318. 7以山梨醇为原料，通过采用对甲基苯磺酸进行 脱水得到脱水山梨醇，以N，N-二甲氨基吡啶作为催化剂，用醋酐进行单保护，采用硝酸/醋 酐/醋酸体系进行硝化，最后采用碳酸钾/甲醇体系脱保护得到单硝酸异山梨酯。
[0008] 中国专利申请CN200410070446. 8涉及抗心绞痛药物单硝酸异山梨酯（1，4 : 3， 6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯）的制备方法，包括如下步骤：i)采用发烟硝酸与0-0. 5 倍的浓硫酸直接硝化异山梨醇（3)得到2, 5-二硝酸异山梨酯（4);然后，ii)使用钌（II) 络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。
[0009] 在研宄过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的单硝酸异山梨酯具有多 晶型现象，且各不相同，即晶型不同。在储存过程中有关物质增加，影响药物的质量和安全 性。单硝酸异山梨酯半水化合物的精制方法尚无详细研宄及公开。
[0010] 本发明得到的单硝酸异山梨酯半水化合物，纯度高，单一最大杂质不超过〇. 05%， 总杂质不超过〇. 1 %;稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加； 制得的注射剂稳定性好。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的，公开了一种单硝酸异山梨酯半水化合物。
[0012] 本发明的另一个目的，公开了单硝酸异山梨酯半水化合物的制备方法。
[0013] 本发明还公开了单硝酸异山梨酯半水化合物在制造治疗冠心病、心绞痛、心肌梗 死后持续心绞痛、与洋地黄或利尿剂联合应用、治疗慢性充血性心力衰竭等药物中的应用。
[0014] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0015] 该单硝酸异山梨酯半水化合物
[0016]
【主权项】
1. 式I所示的单硝酸异山梨酯半水化合物，
用卡尔费休法测定，所述单硝酸异山梨酯半水化合物含有4. 87% -5. 08% (重量百分 比）的水分；所述单硝酸异山梨酯半水化合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其 图谱具有下列2 Θ衍射角和D值，
2 Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯半水化合物的特征，其制备方法在于包括 下列步骤：配制石油醚：乙酸乙酯=5:1的溶液，备用；称取单硝酸异山梨酯及0. 3-0.8% 的二甲基甲酰胺（DMF)至反应容器中，加入1-10体积的上述配制的石油醚乙酸乙酯溶液， 加热至80°C溶清，回流0. 5h左右，然后停止加热，继续搅拌，使其自然降至室温（20°C左 右），溶液在降温过程中逐渐变浑浊，有晶体析出，降至室温后继续搅拌Ih左右，然后过滤， 滤饼用石油醚淋洗2-3遍即可，固体干燥，得单硝酸异山梨酯半水化合物，化学纯度高达 99. 9%，单一最大杂质不超过0. 05%，总杂质不超过0. 1 %。
3. 根据权利要求1所述单硝酸异山梨酯的半水化合物与一种或多种药学上可接受的 载体组成的单硝酸异山梨酯半水化合物的组合物。
4. 根据权利所要求3所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备固体制剂或注射 剂。
5. 根据权利要求1所述单硝酸异山梨酯半水化合物在制造治疗冠心病、心绞痛、心肌 梗死后持续心绞痛、与洋地黄或利尿剂联合应用、治疗慢性充血性心力衰竭等药物中的应 用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯半水化合物，本发明所提供的单硝酸异山梨酯半水化合物稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的单硝酸异山梨酯溶解度高，其制备方法为称取单硝酸异山梨酯至反应容器中，加入适当体积的石油醚乙酸乙酯溶液，搅拌，升温回流，搅拌，自然降温到室温，继续搅拌析晶1小时，过滤，滤饼淋洗后，于50℃干燥，得单硝酸异山梨酯半水化合物，化学纯度高达99.9％，单一最大杂质不超过0.05％。
【IPC分类】A61K31-58, C07D493-04, A61P9-10, A61P9-04, A61K31-34
【公开号】CN104876942
【申请号】CN201510232671
【发明人】梅开忠, 黄欣
【申请人】天津梅花生物医药科技有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月8日