含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病 具有治疗作用的一类含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂、其制备方法， 以及在制药上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病过程，影响到全球6 %的人口。预计到2025年，患病 人数会再增加一倍达到3亿。糖尿病的最重要的临床病理特征是血浆葡萄糖（血糖）浓度 增高。血糖浓度增高是导致糖尿病的各种临床症状的主要原因。未控制的高血糖导致诸多 糖尿病并发症，如增加微血管和大血管疾病风险，包括肾病，神经病，视网膜病，高血压，脑 缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治疗和预防糖尿病及其并发症的关键。
[0003] AMP (腺苷一磷酸）活化的蛋白激酶（AMPK)作为一种重要的蛋白激酶参与多种代 谢过程。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。在肌肉和肝脏中，AMPK的活 化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性，并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘 油三酯的产生。因此，AMPK及其信号通路是2型糖尿病有效药物作用靶点。事实上，目前在 临床上广泛应用的双胍类降糖药，如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明治就是AMPK激活剂。其 中二甲双胍是目前临床上应用最广泛的一线抗糖尿病药物，不仅是首选的糖尿病治疗药物 而且对正常血糖无影响。这表明AMPK是II型糖尿病药物治疗的关键作用靶点。但是，目 前这些在临床上广泛使用的双胍类AMPK激活剂的一个严重的副作用是会导致乳酸性酸中 毒。乳酸性酸中毒是一类严重的代谢类疾病，一旦发生将危及生命。正是由于可导致乳酸 性酸中毒，苯乙双胍等双胍类AMPK激活剂在欧美等国已被终止临床应用。虽然二甲双胍导 致乳酸性酸中毒的几率较苯乙双胍低，但在口服降糖药中，其导致严重毒副反应及导致死 亡的临床报告数最多，因此，研发新型、非双胍类AMPK激活剂作为糖尿病的治疗药物具有 及其重要的临床意义。
[0004] 本发明公开了一类含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂，这些 化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的AMPK激动剂。
[0006] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0007] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗2型糖尿病 方面的应用。
[0008] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0009] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0010]
[0011] 其中，R选自卤素取代基。
[0012] 优选通式I的化合物具有以下结构，
[0013]
[0014] 本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
[0015]
[0016] 化合物II在路易斯酸催化下与化合物III发生反应，得到化合物IV ;化合物IV经 BX3处理脱去甲氧基上的甲基，得到VI ;化合物VI被先在碱存在下与CS 2反应，得到对应的 荒原酸盐，后者再与后加入的化合物VII发生取代反应，得到化合物I ;其中，X = Br或者 Cl，R的定义如前所述。
[0017] 本发明所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿 病治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
[0018] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约 在Img-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可 由医生根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0020] 实施例1化合物I-I的合成
[0021]
[0022] A.化合物IV-I的合成
[0023] 化合物 II (I. 48g, IOmmol)和化合物 III-1 (I. 91g, IOmmol)溶于 20mL 干燥的 CH2Cl2*，室温下搅拌，加入无水AlCl 3(1. 33g, IOmmol)，而后反应混合物在室温下搅拌过 夜，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取， 合并萃取相，依次用1 %稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转 蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物IV-1，白色固体。ESI-MS，m/z = 303([M+H]+) 〇
[0024] Β·化合物V-I的合成
[0025] 化合物IV-I (I. 81g，6mmol)溶于15mL干燥的CH2ClA，氮气保护下冷却到-50°C， 搅拌，用注射器慢慢滴加 1.0 M的BCl3 (10mL，lOmmol)的CH2Cl2溶液，滴加完毕后，反应混合 物逐渐升温到室温，并在室温下搅拌1小时，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL 冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除 去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物V-1，白色 固体。ESI-MS，m/z = 289([M+H]+)。
[0026] C VI-I 的合成
[0027] 化合物V-l(l. 15g，4mmol)溶于IOmL THF中，室温下搅拌，加入 Na0H(0. 40g，lOmmol)，室温下搅拌30分钟，而后加入（R)-环氧丙烷（0. 29g，5mmol)，所得 反应混合物而后升温回流12小时，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入IOOmL冰水中， 搅拌，用CH 2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥 剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物VI-1，白色固体。 ESI-MS，m/z = 347([M+H]+) 〇
[0028] D.化合物I-I的合成
[0029] 化合物￥1-1(0.698,2臟〇1)溶于101^干燥的1'册中，室温下搅拌，加入60% NaH(0. 40g, IOmmol)，继续搅拌30分钟，而后加入干燥的CS2(0. 23g, 3mmol),继续搅拌30分 钟，最后加入化合物VII-I (0. 40g, 3mmol)，反应混合物在室温下搅拌5小时，TLC跟踪发现 反应完成。反应混合物倾倒入IOOmL冰水中，搅拌，用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相， 用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物 使用柱层析纯化，得到化合物1-1，白色固体。ESI-MS，m/z = 520([M+H]+)。
[0030] 实施例2-4
[0031] 参照实施例1操作步骤，合成了下表所列化合物。
[0032]
[0033] 实施例5化合物体外对AMPK的激活作用
[0034] 在大肠杆菌中表达人重组AMPK酶并在酶活性测定之前在体外用LKBl重新活化。 使用两种基于荧光的技术检测AMPK酶活性（α-筛选和Delfia)并在微孔板（分别包含 25mM Tris/HCl 缓冲液、ρΗ7· 5、含有 100 μΜ ATP/50mM 的！fepes 缓冲液，25mM Tris/HCl 缓 冲液、pH7. 4、含有125 μΜ ATP)上在合成的肤底物（AMARAASAAALARRR，即〃AMARAA〃肤）和 连续稀释的激活剂存在下进行。通过加入AMPK(50-100ng)引发反应。混合后，将板子在室 温下孵育30分钟。通过使用抗磷酸化丝氨酸的抗体以测定掺入AMARAA中的磷酸量来检测 酶活性。活性以对照（基础活性表示为100)的百分率（％)表示。
[0035] 测试结果见下表。
[0036]
[0037] 从上表结果可以看出，本发明的化合物对AMPK具有很强的激活作用，可以作为制 备治疗2型糖尿病的的药物。
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物，其中，R选自卤素取代基。2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式（I)的化合物的方法：化合物II在路易斯酸催化下与化合物III发生反应，得到化合物IV;化合物IV经BX3 处理脱去甲氧基上的甲基，得到VI;化合物VI被先在碱存在下与CS2反应，得到对应的荒原 酸盐，后者再与后加入的化合物VII发生取代反应，得到化合物I;其中，X=Br或者Cl，R 的定义如权利要求1-2任一所述。4. 权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。其中，R选自C1-C3的烷基。
【IPC分类】C07D333/18, A61P3/10
【公开号】CN104910129
【申请号】CN201510351838
【发明人】邓润卿
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月23日