一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体的制备领域，具体涉及一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-烷氧基苯甲醛是一种广泛使用的医药中间体，其中3-甲氧基苯甲醛主要用于 合成盐酸沙格雷酯、去氧孕烯和淡紫醌霉等等。
[0003]Amini,Mojtaba等人(JournalofMolecularCatalysis A:Chemical, 394, 303-308 ;2014)采用3-甲氧基苯甲醇经氧化反应得到3-甲氧基苯甲 酸。Nagarapu,Lingaiah等人（Tetrahedron:Asymmetry, 25(6-7)，578-582 ;2014)和方向 阳等人（CN102690175A)采用3-羟基苯甲醛经硫酸二甲酯甲基化反应得到3-甲氧基苯甲 酉签。Zhang,Lin等人（AngewandteChemie,InternationalEdition, 52(43), 11303-11307 ； 2013)采用3-甲氧基苯乙酮经碘化铜催化空气氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。 Han,Xiaoqiang等人（Synthesis, 45 (5), 615-620 ;2013)采用 3-甲基苯甲醚经钴催化， 以过氧丁醇氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Neumann,Helfried等人（Chemistry-An AsianJournal，7(10)，2213-2216 ;2012)以间溴苯甲醚为原料，与四甲基乙二胺、醋酸钯、 氢气、一氧化碳，高压下反应生成3-甲氧基苯甲醛。Walvoord,RyanR?等人（Organic Letters, 14(16),4086-4089 ;2012)以间溴苯甲醚和硝基甲烷为原料，经钯催化、氧化等5 步反应生成3-甲氧基苯甲醛。
[0004] 上述的3-甲氧基苯甲醛的制备方法或多或少都存在原料价高及来源少、催化剂 昂贵、反应复杂、原料有剧毒、成本高昂等缺点。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，该方法合 成简便，环境友好，经济性较高。
[0006] 本发明的一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其通过以下反应实现：
[0007]
[0008] 上述结构式中R为包含4个碳以内的烷基；
[0009] 具体步骤为：
[0010] (1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中，在引发剂作用下与镁生成格氏试剂（3-烷氧
[0011] 基）苯基溴化镁；
[0012] (2)将N，N-二甲基甲酰胺在0_25°C下滴加到上述格氏试剂中，生成取代产物；
[0013] (3)最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛。
[0014] 步骤（1)的具体操作为将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中，得到3-溴苯烷基醚溶液 备用；在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂，然后加入少量的上述3-溴苯烷基醚溶液，加热 待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完毕后保温至完全反应，得到格氏试 剂（3-烷氧基）苯基溴化镁；所述的少量为3-溴苯烷基醚溶液总质量的0. 01-0. 05;所述 加热为加热至50-90°C，保温温度为50-90°C。
[0015] 步骤（1)中所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯 甲醚中的一种或几种。
[0016] 步骤⑴中所述的溶剂为四氢呋喃和甲苯。
[0017] 步骤⑴中所述的引发剂选自碘、二溴乙烷、活性镁，优选碘。
[0018] 步骤⑴中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为I:1. 05-1. 3,优选为1: 1. 08-1. 2〇
[0019] 步骤（2)的反应温度为5_10°C。
[0020] 步骤⑵中所述的N，N-二甲基甲酰胺与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1. 2 :1， 优选为I. 05-1. 1 :1。
[0021] 步骤（3)中所述的酸性水解所需的pH值为1-3,优选pH值为2。
[0022] 步骤（3)中所述的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸、盐酸，优选为30%浓度的盐 酸。
[0023] 步骤（3)中所述的酸性水解是在10_40°C下进行的，优选为20_30°C。
[0024] 本发明以3-溴苯烷基醚为原料经格氏反应，取代反应，再进行水解处理得到3-烷 氧基苯甲醛。
[0025] 有益效果：
[0026] (1)本发明采用的原料价格较低，制备方法反应条件温和，三步反应只需要最后一 次后处理，操作时间短；
[0027] (2)本发明得到的3-烷氧基苯甲醛的纯度高，完全符合作为药物中间体使用的要 求。
【具体实施方式】
[0028] 下面进一步说明本发明的实施例。
[0029] 实施例1
[0030] 3-甲氧基苯甲醛的制备
[0031] 在500mL四口瓶内加入13. 4g(0. 55mol)镁肩，15g四氢呋喃，1粒碘，加入由 93. 5g(0. 5mol)间溴苯甲醚，250g四氢呋喃配制成的溶液IOg左右，加热引发，当观察碘的 颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度60-65°C，2小 时左右滴加完毕后于60-65°C保温2小时，气相分析反应完全；
[0032]然后降温至3-8°C，滴加39. 4g(0. 54mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制温度5-10°C，滴 加完毕后在此温度下搅拌1小时，气相分析反应完毕；
[0033] 将反应液倒入1000 mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30 %盐酸至pH值至2左右， 控制温度10-30°C，加完盐酸后搅拌1小时，静止分层，水层以100g甲苯萃取一次，合并有 机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-甲氧基苯甲醛50. 2g，含量99. 3 %，收率 73. 8%〇
[0034] 实施例2
[0035] 3-甲氧基苯甲醛的制备
[0036] 将实施例1中镁肩投料量改为14.6g(0.6mol)，其余同实施例1，最后反应得到 3-甲氧基苯甲醛50. 5g，，含量99. 4%，收率74. 2%。
[0037] 实施例3
[0038] 3-甲氧基苯甲醛的制备
[0039] 在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁肩，15g四氢呋喃，1粒碘，加入由 93. 5g(0. 5mol)间溴苯甲醚，80g四氢呋喃，220g甲苯配制成的溶液IOg左右，加热引发， 当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度 70-85°C，3小时左右滴加完毕后于80-85°C保温2小时，气相分析反应完全；
[0040] 然后降温至5-10°C，滴加38. 4g(0. 53mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制温度5-10°C， 滴加完毕后在此温度下搅拌1小时，气相分析反应完毕；
[0041] 再将反应液倒入1000 mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30 %盐酸至pH值至2左 右，控制温度20-30°C，加完盐酸后搅拌1小时，静止分层，水层以100g甲苯萃取一次，合并 有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-甲氧基苯甲醛52.lg，含量99. 5%，收率 76. 6%〇
[0042] 实施例4
[0043] 3-甲氧基苯甲醛的制备
[0044] 将实施例3中的镁肩投料量改为14. 6g(0. 6mol)，其余同实施例3,最后反应得到 3-甲氧基苯甲醛51. 5g，含量99. 6%，收率75. 7%。
[0045] 实施例5
[0046] 3-甲氧基苯甲醛的制备
[0047] 将实施例3中的N，N-二甲基甲酰胺的投料量改为40.lg(0. 55mol)，其余同实施 例3,最后反应得到3-甲氧基苯甲醛50.lg，含量99. 4%，收率73. 7%。
[0048] 实施例6
[0049]3-甲氧基苯甲醛的制备
[0050] 将实施例3中的N，N-二甲基甲酰胺的滴加温度改为10-25°C，其余同实施例3,最 后反应得到3-甲氧基苯甲醛46. 8g，，含量99. 4%，收率68. 8%
[0051] 实施例7
[0052] 3-乙氧基苯甲醛的制备
[0053] 在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁肩，15g四氢呋喃，1粒碘，加入由 100. 5g(0. 5mol)间溴苯乙醚，250g四氢呋喃配制成的溶液IOg左右，加热引发，当观察碘的 颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度60-65°C，2小 时左右滴加完毕后于60-65°C保温2小时，气相分析反应完全；
[0054]然后降温至3-8°C，滴加39. 4g(0. 54mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制温度5-10°C，滴 加完毕后在此温度下搅拌1小时，气相分析反应完毕；
[0055]再将反应液倒入1000 mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30 %盐酸至pH值至2左 右，控制温度10_30°C，加完盐酸后搅拌1小时，静止分层，水层以100g甲苯萃取一次，合并 有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-乙氧基苯甲醛105. 6g，含量99. 3%，收 率 70. 4%。
[0056] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限 制于以上描述具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替 代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修 改，都涵盖在本发明范围内。
【主权项】
1. 一种3-烷氧基苯甲醒的制备方法，包括： 具体步骤为： (1) 将3-漠苯烷基離溶于溶剂中，在引发剂作用下与儀生成格氏试剂（3-烷氧基）苯 基漠化儀； (2) 将N，N-二甲基甲酯胺在0-25°C下滴加到上述格氏试剂中，生成取代产物； (3) 最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醒； 所述的3-烷氧基苯甲醒的结构式为其中R为包含4个碳W内的烷基 团。2. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（1)的具体 操作为将3-漠苯烷基離溶解到溶剂中，得到3-漠苯烷基離溶液备用；在反应容器中加入 儀、溶剂和引发剂，然后加入少量的上述3-漠苯烷基離溶液，加热待引发成功后再滴加剩 余的3-漠苯烷基離溶液，滴加完毕后保温至完全反应，得到格氏试剂（3-烷氧基）苯基漠 化儀；所述的少量为3-漠苯烷基離溶液总质量的0. 01-0. 05 ;所述加热为加热至50-90°C， 保温温度为50-90 °C。3. 根据权利要求1或2所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的溶剂均为己離、四氨快喃、甲基四氨快喃、甲基叔了基離、甲苯、苯甲離中的一种或几 种。4. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述 的引发剂选自舰、二漠己烧、活性儀。5. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述 的3-漠苯烷基離与儀的摩尔比为1 ;1. 05-1. 3。6. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（2)的反应 温度为5-10°C。7. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（2)中所述 的N，N-二甲基甲酯胺与3-漠苯烷基離的摩尔比为0.95-1. 2 ;1。8. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述 的酸性水解所需的抑值为1-3。9. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述 的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸或盐酸。10. 根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制备方法，其特征在于：步骤做中所 述的酸性水解是在10-40°C下进行的。
【专利摘要】本发明涉及一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，包括：(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中，在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁；(2)将N，N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中，生成取代产物；(3)最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛。本发明采用的原料价格较低，制备方法反应条件温和，三步反应只需要最后一次后处理，操作时间短。本发明得到的3-烷氧基苯甲醛的纯度高，完全符合作为药物中间体使用的要求。
【IPC分类】C07C45/42, C07C47/575
【公开号】CN104926633
【申请号】CN201510224525
【发明人】徐步斌, 方贵, 张辛宇, 熊初建, 邝鹏福, 张浩翔
【申请人】江西力田维康科技有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月6日