O-(苄基)羟胺盐酸盐的提纯方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及〇-(苄基）羟胺盐酸盐的提纯方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 〇-(苄基）羟胺盐酸盐是一种工业上常用的中间体，它在有机合成中广泛应用。 它熔点为238°c，沸点为253. 9°C，可用于气相分析中的酮衍生化反应，也可用于合成羟胺、 N-羟基肽和R-羟基苄胺等化合物。其中，以0-(苄基）羟胺盐酸盐为底物合成的化合物氧 肟酸盐是一种有效的血管紧缩素转化酶（ACE)的常用抑制剂，并且0-(苄基）羟胺盐酸盐 为中间体合成的a-内酰胺抗生素已经在制药工业中得到了广泛的应用。
[0003] 制备〇_(苄基）羟胺盐酸盐的传统方法是以N-苄基酰亚胺为原料，经过取 代、氨化等反应，得到最终产物。1997年，Bonaccorsi选用2-(苯基甲氧基）-lH-异口引 哚基-1，3 (2H)-二酮为原料，与乙酸反应后，盐酸酸化成盐得到0-(苄基）羟胺盐酸盐 (FabrizioBonaccorsi，RafTaelloGiorgi.AConvenientLargeScaleSynthesisof O-Benzylhydroxylamine.SyntheticCommunications, 1997, 27 (7)，1143-1147.) 〇 其中目 标产物的产率为68%。
[0004]Bonaccorsi法的结构表征中，只有产物0-(苄基）羟胺盐酸盐的1HNMR数据，并未 给出其13CNMR数据和IR数据，也没有提到目标物的纯度。在检测Bonaccorsi法直接制备 的产物的纯度时，发现其纯度仅为85%左右。Bonaccorsi法制备的0-(苄基）羟胺盐酸盐 的熔点为137-143°C，与文献报道的0_(苄基）羟胺盐酸盐的熔点（143-144°C)相差较大， 并且在使用该方法制备的〇_(苄基）羟胺盐酸盐为原料合成高效氧化剂N，N'，N"-三羟基 异腈酸（THICA)的前体1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸酯时，并无产物生成。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种纯度高、纯 化收率高、成本低的〇-(苄基）羟胺盐酸盐提纯方法。
[0006] 为了解决上述技术问题，关键在于提高0-(苄基）羟胺盐酸盐纯化后的纯度，并减 少粗品0-(苄基）羟胺盐酸盐由于重结晶造成的收率损失，本发明的提纯方法，不但能提高 纯度，降低损失，而且有利于后续的工业化生产。
[0007] 本发明的〇-(苄基）羟胺盐酸盐的提纯方法，以粗品〇-(苄基）羟胺盐酸盐为原 料，包括以下步骤：
[0008] 在温度20°C~30°C搅拌下，将0-(苄基）羟胺盐酸盐粗品溶于无水乙醇中，升温 至80°C后，固体完全溶解，回流下反应0. 5~I. 5h;将反应液冷却至-5~0°C，溶液中析出 白色片状晶体，过滤并收集固体，干燥得到〇-(苄基）羟胺盐酸盐，其中，〇-(苄基）羟胺盐 酸盐粗品的质量与无水乙醇的体积之比lg:7~9ml。
[0009] 本发明的优选的〇-(苄基）羟胺盐酸盐的提纯方法，包括以下步骤：
[0010] 在温度25°c搅拌下，将0-(苄基）羟胺盐酸盐粗品溶于无水乙醇中，升温至80°C 后，固体完全溶解，回流下反应lh，将反应液冷却至-5°C，溶液中析出白色片状晶体，过滤 并收集固体，干燥得到〇_(苄基）羟胺盐酸盐；其中，〇_(苄基）羟胺盐酸盐粗品的质量与 无水乙醇的体积之比lg:7ml。
[0011] 本发明的优点：
[0012] 本发明的提纯方法收率达到80%，得到的O-(苄基）羟胺盐酸盐纯度高达99%， 对比文献中〇_(苄基）羟胺盐酸盐合成方法并未提及纯度，使用对比文件方法获得的 〇_(苄基）羟胺盐酸盐制备1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸酯，并未得到产物，而用本发明方法提 纯的〇_(苄基）羟胺盐酸盐制备1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸酯，产率为58. 1%，具有明显优 势。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。本专利中使用的原料〇-(苄 基）轻胺盐酸盐粗品根据Strazzolini文章中发表的方法（PaoloStrazzolini，Andrea Pavsler.HighlyEfficient,Low-Cost,andSimpleProtocolforthePreparation of〇-(Phenylmethyl)hydroxylamine.Ind.Eng.Chem.Res, 2005, 44，1625-1626)和 Bonaccorsi法制备。具体操作步骤如下：
[0014] 在三口瓶中加入60ml无水乙醇，温度25°C搅拌下加入5.lg(20. 2mmol)的2-(苯 基甲氧基）-IH-异吲哚基-1，3 (2H)-二酮，溶解完全后，缓慢加入Iml(20. 6mmol) 80 %水合 肼，升温至80°C，反应6h，得到黄色悬浮液。冷却到25°C，过滤，得到黄色滤液。减压蒸馏除 去溶剂后，得到黄色浑浊液体。在悬浮液中加入20ml乙醚，过滤除去其中的白色固体，得到 浅黄色滤液。常压蒸干乙醚溶液，得到淡黄色油状液体。
[0015] 在三口瓶中加入IOOrnl二氯甲烷，温度0°C搅拌下加入上述淡黄色油状液体，并向 其中通入干燥氯化氢气体直至饱和。升温至20°C，反应1小时，过滤并干燥后得到2. 7g白 色粉末固体〇_(苄基）羟胺盐酸盐粗品。
[0016] 实施例1
[0017] 在三口瓶中加入19ml无水乙醇，温度25°C搅拌下加入2. 7g0-(苄基）羟胺盐酸 盐粗品，升温至80°C后，固体完全溶解，反应lh。将反应液冷却至-5°C，溶液中析出白色片 状晶体。过滤并收集固体，干燥得到〇_(苄基）羟胺盐酸盐2. 16g，收率80%，纯度99%， m.p. 237-238。。。
[0018] 结构鉴定
[0019] IHNMR(300MHz,DMS〇-d6,):85.05 (2H,s),7.40 (5H,s),11-25 (3H,broads)；
[0020] 13CNMR(300MHz,DMS0-d6,) :S133. 7, 129.I, 128. 6, 75. 7, 39. 5。
[0021] IR(KBr) :3309, 3033, 2921，1683, 1591，1494, 1454, 1362, 1188, 1079, 999, 918, 848 ，822, 744, 703, 611，483cm-l
[0022] 上述结构鉴定数据证实该方法得到的化合物确实是目标物0_(苄基）羟胺盐酸 盐。
[0023] 实施例2
[0024]在三口瓶中加入21ml无水乙醇，温度25°C搅拌下加入2. 7g0-(苄基）羟胺盐酸 盐粗品，升温至80°C后，固体完全溶解，反应lh。将反应液冷却至-5°C，溶液中析出白色片 状晶体。过滤并收集固体，干燥得到o-(苄基）羟胺盐酸盐2. 04g，收率75. 6 %，纯度99 %。
[0025] 实施例3
[0026] 在三口瓶中加入19ml无水乙醇，温度25°C搅拌下加入2. 7g0-(苄基）羟胺盐酸 盐粗品，升温至80°C后，固体完全溶解，反应lh。将反应液冷却至(TC，溶液中析出白色片状 晶体。过滤并收集固体，干燥得到〇_(苄基）羟胺盐酸盐1.98g，收率73. 3%，纯度98. 9%。
[0027] 本发明方法纯化的0-(苄基）羟胺盐酸盐的应用
[0028] N，N'，N"-三羟基异腈酸（THICA)是一种高效的自由基的催化剂，THICA常与金 属或者非金属引发剂共同催化含有强吸电基的烷基芳烃如硝基甲苯等氧化成相应酸，由于 THICA的催化氧化时大多使用绿色氧化剂氧气，并且底物的转化率较高，后处理方便，而受 到广泛的关注。THICA由其前体1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸酯在10%Pa/C催化加氢制备。
[0029] (1)用本发明纯化的0_(苄基）羟胺盐酸盐制备1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸酯
[0030] 将在三口瓶中加入0. 8g的0-(苄基）羟胺盐酸盐，I.Ig的碳酸二苯酯，和1.2g 4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，升温至120°C，反应0. 5h，将反应液冷却至20°C，并在反应 液中加入IOmL甲醇和IOmL丙酮，反应0.5h后，过滤溶液，得到白色固体1，3, 5-三苄氧基 异氰尿酸酯1.3g，收率58. 1%。
[0031] (2)用对比文件方法得到的0-(苄基）羟胺盐酸盐制备1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸 酯
[0032] 将在三口瓶中加入0. 8g的0_(苄基）羟胺盐酸盐粗品，I.Ig的碳酸二苯酯，和 I. 2g4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，升温至120°C，反应0. 5h，将反应液冷却至20°C，并 在反应液中加入IOmL甲醇和IOmL丙酮，反应0. 5h后，过滤溶液，未得到目标产物1，3, 5-三 苄氧基异氰尿酸酯。
[0033] 因此，用对比文件方法得到的0_(苄基）羟胺盐酸盐制备1，3, 5-三苄氧基异氰 尿酸酯并未得到相应的产品，而使用本发明方法纯化得到的〇-(苄基）羟胺盐酸盐制备 1，3, 5-三苄氧基异氰尿酸酯，收率可达58. 1 %，具有良好的效果。
【主权项】
1. 一种0-(苄基）哲胺盐酸盐的提纯方法，0-(苄基）哲胺盐酸盐结构式如（I)所示：W0-(苄基）哲胺盐酸盐粗品为原料，其特征在于包括W下步骤： 在温度20°C~30°C揽拌下，将0-(苄基）哲胺盐酸盐粗品溶于无水己醇中，升温至 80°C后，固体完全溶解，回流下反应0. 5~1. 5h，将反应液冷却至-5~0°C，溶液中析出白 色片状晶体，过滤并收集固体，干燥得到0-(苄基）哲胺盐酸盐；其中，0-(苄基）哲胺盐酸 盐粗品的质量与无水己醇的体积之比lg:7~9ml。2. 根据权利要求1所述的0-(苄基）哲胺盐酸盐的提纯方法，包括W下步骤： 在温度25°C揽拌下，将0-(苄基）哲胺盐酸盐粗品溶于无水己醇中，升温至80°C后，固 体完全溶解，回流下反应比，将反应液冷却至-5°C，溶液中析出白色片状晶体，过滤并收集 固体，干燥得到〇-(苄基）哲胺盐酸盐；其中，〇-(苄基）哲胺盐酸盐粗品的质量与无水己 醇的体积之比Ig:7ml。3. 根据权利要求1或2所述的0-(苄基）哲胺盐酸盐的提纯方法，所述0-(苄基）哲 胺盐酸盐粗品根据W下步骤制备： (1)在温度25°C揽拌下，将5.Ig2-(苯基甲氧基）-lH-异嘲噪基-1，3(2H)-二酬加入 己醇中，溶解完全后，加入1ml80%水合阱溶液，升温至80°C，反应化；冷却反应液至25°C， 过滤出固体，常压蒸干己醇后，得到黄色浑浊液体； 似向步骤（1)得到的黄色浑浊液体中加入20ml己離溶液，滤去不溶物，常压蒸干己離 溶液，得到淡黄色油状液体； (3)在揽拌下，将步骤（2)得到淡黄色油状液体加入100ml二氯甲烧中，冷却反应液 到0°C，并向其中通入干燥氯化氨气体直至饱和；升温至20°C，反应比，过滤并干燥后得到 2. 7g白色粉末固体0-(苄基）哲胺盐酸盐粗品。
【专利摘要】本发明提供一种O-(苄基)羟胺盐酸盐的提纯方法，该方法包括以下步骤：在温度20℃～30℃搅拌下，将O-(苄基)羟胺盐酸盐粗品溶于无水乙醇中，升温至80℃后，固体完全溶解，回流下反应0.5～1.5h，将反应液冷却至-5℃～0℃，溶液中析出白色片状晶体，过滤并收集固体，干燥得到O-(苄基)羟胺盐酸盐；其中，O-(苄基)羟胺盐酸盐粗品的质量与无水乙醇的体积之比1g:7～9ml，本发明用于O-(苄基)羟胺盐酸盐的粗品的纯化，得到高纯度的O-(苄基)羟胺盐酸盐。
【IPC分类】C07C239/20, C07D251/34
【公开号】CN104926681
【申请号】CN201510411846
【发明人】陆婷婷, 姬月萍, 张丽洁, 刘亚静, 丁峰, 汪伟, 朱勇, 葛忠学, 汪营磊, 卢先明, 高福磊, 刘卫孝, 陈斌, 莫洪昌
【申请人】西安近代化学研究所
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年7月14日