4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，尤其涉及4-氯-5-氟-2-甲 基嘧啶的工业化制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶是一种重要的医药化工中间体。W02006072831A1及 W02008096260A1报道都是通过甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以氢化钠为碱，得到2-氟-3-氧代丙 酸乙酯钠盐中间体，然后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。5-氟-2-甲 基嘧啶-4 (3H)-酮，以三氯氧磷为溶剂，N，N-二甲基苯胺为添加剂在IKTC条件下氯化得到 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。
[0003] 氢化钠为易燃物质，遇水会释放出极端易燃的气体，不适合安全放大生产。第二步 氯化反应，因三氯氧磷具有中等的毒性及催泪性和腐蚀性，以三氯氧磷为反应溶剂，不符合 绿色化学的理念。
[0004] 相关专利报道的文献收率极低，第一步收率6% (W02008096260A1);第二步收率 10% (W02006072831A1)，34% (W02008096260A1),不适合进行放大生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，主要解决 现有制备方法以钠氢为碱进行放大生产的安全性问题以及三氯氧磷为溶剂用量大存在毒 性及催泪性和腐蚀性的技术问题。
[0006] 本发明的技术方案:一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，包括以下 步骤： 第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇钾为碱反应，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠 盐中间体后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0007] 第二步氯代反应，以三氯氧磷为氯化试剂，有机碱为添加剂，在溶剂中反应得到 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。三氯氧磷用量优选1.2当量。反应式如下：
[0008] 第一步甲酸乙酯和氟乙酸乙酯反应在溶剂中进行，反应溶剂包括但不局限于甲 苯，二甲苯，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，异丙醚，优选四氢呋喃。反应完全后不经分离，直接 用于关环反应。2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体后与盐酸乙脒反应在溶剂中进行，反应 溶剂包括但不局限于甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，优选乙醇。
[0009] 第二步有机碱包括但不局限于三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡 啶，优选三乙胺。反应溶剂包括但不局限于二氯甲烷，正庚烷，2-甲基四氢呋喃，优选二氯甲 烷。
[0010] 本发明的有益效果:本发明反应工艺采用了叔丁醇钾为碱取代了氢化钠，通过甲 酸乙酯和氟乙酸乙酯在溶剂中作用形成2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体，中间体不经分 离与盐酸乙脒反应得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮在 合适溶剂中，以三氯氧磷为氯代试剂，在合适的有机碱作用下进行氯代，避免了以三氯氧磷 为溶剂带来的后处理问题。本发明工艺安全可控，易操作，利于放大生产。并明显提高收率。 第一步关环反应收率为40-50%，第二步氯化收率>90%。用叔丁醇钾为碱取代氢化钠未见专 利及文献报道，避免了使用氢化钠带来的安全隐患。选用二氯甲烷等低沸点溶剂，降低了反 应温度，减少了相关杂质的生成。
【具体实施方式】
[0011] 下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本
【发明内容】
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[0012] 实施例1 5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮的合成 甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升四氢呋喃中，加入叔丁醇钾114克 和600毫升四氢呋喃中。滴完后室温搅拌过夜，反应结束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐 中间体。加入乙醇1200毫升，乙醇钠80克，盐酸乙脒97克，将体系加热至回流搅拌过夜， 反应结束。将反应液减压浓缩干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氢呋喃提取产品，浓缩， 加入乙酸乙酯，室温搅拌，过滤得到54克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0013] 实施例2 5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮的合成 甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升异丙醚中，加入叔丁醇钾114克和600毫升异丙醚中。滴完后室温搅拌过夜，反应结束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间 体。加入甲醇1200毫升，乙醇钠80克，盐酸乙脒97克，将体系加热至回流搅拌过夜，反应 结束。将反应液减压浓缩干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氢呋喃提取产品，浓缩，加入 乙酸乙酯，室温搅拌，过滤得到40克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0014] 实施例3 5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮的合成 甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升甲苯中，加入叔丁醇钾114克和600毫升四氢呋喃中。滴完后室温搅拌过夜，反应结束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间 体。加入异丙醇1200毫升，乙醇钠80克，盐酸乙脒97克，将体系加热至回流搅拌过夜，反 应结束。将反应液减压浓缩干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氢呋喃提取产品，浓缩，加 入乙酸乙酯，室温搅拌，过滤得到30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0015] 实施例4 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶的合成 将30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮溶于300毫升二氯甲烷中，加入三乙胺24克。温 度降到-5°C，缓慢滴入三氯氧磷43克，控制内温在-5°C到5°C。滴加完毕，升温至20-30°C， 搅拌过夜，反应结束。将反应液淬灭至150毫升水中，分层。二氯甲烷提取水相，有机相合 并。用300毫升碳酸氢钠水溶液洗有机相。浓缩至干，得到32克4-氯-5-氟-2-甲基嘧 啶。
[0016]实施例5 4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的合成 将30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮溶于300毫升二氯甲烷中，加入N，N-二异丙 基乙胺30. 27克。温度降到-5 °C，缓慢滴入三氯氧磷43克，控制内温在-5 °C到5 °C。滴加 完毕，升温至20-30°C，搅拌过夜，反应结束。将反应液淬灭至150毫升水中，分层。二氯 甲烷提取水相，有机相合并。用300毫升碳酸氢钠水溶液洗有机相。浓缩至干，得到28克 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。
[0017]实施例6 将30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮溶于300毫升二氯甲烷中，加入吡啶18. 52克。温 度降到-5°C，缓慢滴入三氯氧磷43克，控制内温在-5°C到5°C。滴加完毕，升温至20-30°C， 搅拌过夜，反应结束。将反应液淬灭至150毫升水中，分层。二氯甲烷提取水相，有机相合 并。用300毫升碳酸氢钠水溶液洗有机相。浓缩至干，得到25克4-氯-5-氟-2-甲基嘧 啶。
【主权项】
1. 一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇钾为碱反应，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠 盐中间体后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮； 第二步氯代反应，以三氯氧磷为氯化试剂，有机碱为添加剂，在溶剂中反应得到 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。2. 根据权利要求1所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于第一步甲 酸乙酯和氟乙酸乙酯反应在溶剂中进行，反应溶剂选择下述之一：甲苯，二甲苯，四氢呋喃， 2-甲基四氢呋喃，异丙醚。3. 根据权利要求2所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于反应溶剂 为四氢呋喃。4. 根据权利要求1所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于 2_氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体后与盐酸乙脒反应在溶剂中进行，反应溶剂选择下述之 一：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇。5. 根据权利要求4所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于反应溶剂 为乙醇。6. 根据权利要求1所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于第二步氯 代反应有机碱选择下述之一：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶；反应溶 剂选择下述之一：二氯甲烷，正庚烷，2-甲基四氢呋喃。7. 根据权利要求6所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于有机碱为 三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷。
【专利摘要】本发明涉及一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法。本发明解决了现有4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶制备工艺不易放大，收率低等问题。本发明的技术方案：一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，包括以下步骤：第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇钾为碱反应，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。第二步氯代反应，以三氯氧磷为氯化试剂，有机碱为添加剂，在溶剂中反应得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。本发明用于4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备。
【IPC分类】C07D239/30
【公开号】CN104926735
【申请号】CN201510331299
【发明人】杨少辉, 赖正茂, 杨伟峰, 黄平, 傅小勇, 陈民章
【申请人】上海合全药物研发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 常州合全药业有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月16日