一种由双苄生物素制备d-生物素的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] d-生物素又名维生素H或辅酶R，是1935年从蛋黄中分离得到的一种可溶性维生 素。它作为各种羧化酶的辅酶，对细胞可逆性羟基的生成和二氧化碳的传递起重要作用。化 学名称为d-顺式-四氢-氧噻并（3,4)咪唑啉-4-戊酸，结构式如下所示：
[0003]
[0004] 迄今为止，已开发出多条合成d-生物素的路线，但是目前公认的最具工业化应用 价值的仍是Hoffmann-LaRoche公司于1949年在美国专利US2489238中公开的如下路线：
[0006]该路线是以富马酸III为起始原料，经溴加成，苄胺取代并用光气关环，得到咪唑 烷酮顺二甲酸IV，又称为环酸；然后用醋酐脱水得到环酐V，再经还原得到内酯VI，用硫代 乙酸钾处理生成外消旋硫内酯VII，然后通过格氏反应生成具有带3个碳原子的侧链的中 间体VIII，催化加氢使侧链上的双氢饱和，并用氢溴酸处理形成硫鎗盐中间体X，然后经光 学拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎗盐中间体XI，利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原 子上导入丙二酸酯残基而得到生物素前体XII。最后用氢溴酸进行酸性水解，脱去两个苄 基，同时使丙二酸酯水解生成二酸并脱去一个羧基制得旋光纯的d-生物素。该路线存在的 明显缺点是氢溴酸脱苄效率较低，一般只能得到30~40%的产物，另有30%左右的单苄生 物素，还有25%以上的开环产物，S卩（2S，3S，4S)-5-(3, 4-二氨基-四氢噻吩-2-基）戊酸
[0009] 该方法是将双苄生物素在氢溴酸中进行脱苄并开环，然后在碱性溶液中用双光气 或三光气进行关环得到d-生物素。这种方法增加了生物素的合成步骤，而且用到双光气或 三光气进行关环，对环境存在一定的危害，同时在脱苄过程中反复使用酸碱中和，产生大量 的含高盐度的废水，大大增加了废水的处理难度。
[0010] 高等学校化学学报，23 (6) ,1060-1064, 2002年报道了如下路线：
[0011]
[0012] 该路线用固体H3P04/Ph0H系统于150°C反应5h，获得d-生物素，收率83%。
[0013]DE19962661报道了如下路线：
[0015] 该路线是以1，3, 5-均三甲苯为溶剂，浓硫酸脱去双苄生物素苄基方法，KKTC反 应2. 5h，后处理后得到纯度96. 8%生物素，收率93. 9%。该路线所得产物的纯度不高。
[0016]SyntheticCommunications，33 (15)，2593-2598, 2003 报道用碘 / 醋酸 /憐酸体系 脱去双苄生物素苄基方法，收率85%。该方法投料量小，需柱层析纯化。
[0017]CN1251106报道以水作为溶剂，浓硫酸脱去双苄生物素的苄基，115°C反应3h，收 率86%。该方法收率较低。
[0018]Chemistry-AEuropeanJournal，10 (23)，6102-6110, 2004 报道了如下路线：
[0019]
[0020] 该路线是以1，3,5_均三甲苯为溶剂，甲磺酸脱去双苄生物素苄基方法，该方法收 率较低，只有74%。
[0021] 综上所述，现有文献报道的双苄生物素脱苄制备d-生物素的方法普遍存在步骤 繁琐、收率及纯度不高、条件苛刻不易实现工业化等缺点。
【发明内容】
[0022] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种由双苄生物素制备 d-生物素的方法，实现以简单操作、高收率得到高纯度d-生物素的目的，满足d-生物素的 工业化生产要求。
[0023] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0024] -种由双苄生物素制备d-生物素的方法，包括如下步骤：
[0025]a)向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉；
[0026]b)在40~70°C下反应，反应结束，进行后处理，得到d-生物素。
[0027] 作为优选方案，步骤a)中所述的无机酸选自硫酸、磷酸或硝酸。
[0028] 作为优选方案，步骤b)中所述的后处理包括如下操作：过滤除去锌粉，然后加入 甲苯，用无机碱水溶液调节PH为10~12,分层，收集水层；再用无机酸调节水层的pH为 6~7,用活性炭脱色过滤；最后用无机酸调节滤液的pH为0. 5~1. 5,在0~10°C下搅拌 使析晶。
[0029] 作为进一步优选方案，所述的无机碱选用氢氧化钠或碳酸钠。
[0030] 作为进一步优选方案，所述的无机酸选用盐酸或硫酸。
[0031] 与现有技术相比，本发明通过采用在温和条件下使用锌粉/无机酸体系脱去苄基 制备d-生物素，不仅具有操作简单、易于工业化的优点，而且所得d-生物素的纯度大于 99. 5%，摩尔收率大于90%，相对于现有技术，具有显著性进步。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中所述的双苄生物 素可按照高等学校化学学报，23 (6)，1060-1064, 2002年报道方法的制备得到。
[0033] 实施例1
[0034] 在2L带有回流冷凝装置四口瓶中，投入253. 5g双苄生物素（纯度98%，0. 6mol)， 300mL水，60wt%硫酸800g，锌粉117. 8g(I. 8mol)，升温至70°C，保温反应约4小时，TLC(甲 苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5,为体积比）监测原料消失完全；加入甲苯500mL，用10wt%的氢 氧化钠水溶液调节pH=12,分层，水层用10wt%的盐酸水溶液中和至pH=6. 5,加入IOg活性 炭脱色，过滤；过滤得到的水层用盐酸调节PH至1. 0,在0~5°C搅拌使析晶，8小时后过滤， 收集晶体，得到131. 9gd-生物素（纯度99. 6%，摩尔收率90%)，熔点230. 8~231. 2°C，t匕 旋度 90. 2。（C=2. 0，0?INNaOH)。
[0035] 实施例2
[0036] 在2L带有回流冷凝装置四口瓶中，投入253. 5g双苄生物素(纯度98%，0. 6mol)， 300mL水，68wt%硝酸800g，锌粉117. 8g(I. 8mol)，升温至40°C，保温反应约6小时，TLC(甲 苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5,为体积比）监测原料消失完全；加入甲苯500mL，用10wt%的碳 酸钠水溶液调节pH=12,分层，水层用10wt%的硫酸水溶液中和至pH=6. 5,加入IOg活性炭 脱色，过滤；过滤得到的水层用盐酸调节PH至1. 0,在5~8°C搅拌使析晶，6小时后过滤， 收集晶体，得到133. 4gd-生物素（纯度99. 5%，摩尔收率91%)。
[0037] 实施例3
[0038] 在2L带有回流冷凝装置四口瓶中，投入253. 5g双苄生物素(纯度98%，0. 6mol)， 300mL水，80wt%磷酸800g，157.lg(2. 4mol)，升温至60°C，保温反应约5小时，TLC(甲苯： 甲醇：冰醋酸=80:15:5,为体积比）监测原料消失完全；加入甲苯500mL，用饱和碳酸钠水 溶液调节pH=10,分层，水层用10wt%的硫酸水溶液中和至pH=6. 5,加入IOg活性炭脱色，过 滤；过滤得到的水层用盐酸调节PH至1.0,在1~:TC搅拌使析晶，4小时后过滤，收集晶体， 得到133. 8gd-生物素（纯度99. 6%，摩尔收率91. 3%)。
[0039] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉； b) 在40~70°C下反应，反应结束，进行后处理，得到d-生物素。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的无机酸选自硫酸、磷酸或 硝酸。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述的后处理包括如下操作：过 滤除去锌粉，然后加入甲苯，用无机碱水溶液调节pH为10~12,分层，收集水层；再用无机 酸调节水层的PH为6~7,用活性炭脱色过滤；最后用无机酸调节滤液的pH为0. 5~1. 5， 在0~KTC下搅拌使析晶。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的无机碱选用氢氧化钠或碳酸钠。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的无机酸选用盐酸或硫酸。
【专利摘要】本发明公开了一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，其包括如下步骤：a)向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉；b)在40～70℃下反应，反应结束，进行后处理，得到d-生物素。本发明通过采用在温和条件下使用锌粉/无机酸体系脱去苄基制备d-生物素，不仅具有操作简单、易于工业化的优点，而且所得d-生物素的纯度大于99.5%，摩尔收率大于90%，相对于现有技术，具有显著性进步。
【IPC分类】C07D495/04
【公开号】CN104926828
【申请号】CN201410108912
【发明人】安晓霞, 吕峰, 胡猛
【申请人】上海创诺制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月22日