一种1,2-o-二乙酰基-3,5-o-二苯甲酰基核糖的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备，属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种 1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法，这种中间体可以应用于多种核苷类 药物的合成。 技术背景
[0002] 1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖是合成核苷类药物的重要中间体。它和 碱基缩合以后形成的中间体产物，很容易选择性地脱除2'位置的乙酰基，得到2'羟基裸 露的核苷类化合物，从而可以对2'羟基进行脱除或化学修饰，最终得到脱氧核苷、阿糖核 苷、氟代核苷等，应用前景广阔。
[0003] 目前1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法有：
[0004] 1、以D-葡萄糖为原料，经过异丙叉保护、羟基氧化、脱除异丙叉保护基团、苯甲酰 化和乙酰化等5步反应，得到目标产物，总收率50. 3 %。该路线步骤多，羟基氧化不容易控 制。
[0005] 参考文献：Y. Saito et al. Tetrahedron, 2002，58，9593-9603 ; Tetrahedron, 2014, 70, 2343 - 2350.
[0006] 2、以1，2-0-异丙叉基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖为原料，其原料的合成操作复杂， 试剂繁多，条件苛刻，收率低，不易大规模合成.
[0007] 参考文献：Gosselin，Gilles ;Imbach，Jean-Louis ;Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982,19, 597-602。
[0008] 所以，开发步骤短、原料易得的合成1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的 方法具有重要意义。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法，反应仅需 要一步，路线短，收率高，不需要柱层析分离，操作简便，易于产业化。
[0010] 本发明的方法，使用现有的1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖为原料，而1，3, 5-0-三苯甲 酰基核糖是合成氯法拉滨中的一种中间体，工艺成熟，成本低廉。1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖 在催化剂作用下和醋酸酐反应，一步在核糖的1位和2位同时引入乙酰氧基，得到目标产物 1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖。这一反应过程的合成路线为：
[0011]
[0012] 本发明的具体技术方案为：
[0013] -种1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法，包括目标产物的制 备、分离，包括以下步骤：
[0014] 以1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易 斯酸为催化剂，在加热条件下反应后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，剩余的糖 浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤分离，烘 干，得到白色固体，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖。
[0015] 本发明的进一步改进包括：
[0016] 所述的路易斯酸为三氯化铁、硫酸铜、四氯化锡、三氯化铝和氯化锌中的至少一 种。
[0017] 催化剂的添加量为5mol % -30mol %。
[0018] 所述的加热温度为50_100°C。
[0019] 所述的反应时间为3-20小时。
[0020] 本发明所述方法具体包括以下步骤：1，3,5-0_三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)， 加入到IOmL醋酸酐中，加入三氯化铁（0. 035g，0. 2mol)，油浴加热到80°C，并在此温度下反 应6小时，降至室温；将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和 反应生成的醋酸，加入5mL乙醇，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入5mL乙醇，在旋转薄 膜蒸发器上蒸发至干，加入IOmL水，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入0.1 g活性炭脱色， 趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0. 88g，即目标产物1，2-0-二乙酰 基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖
[0021] 本方法仅需要一步，路线短，原料易得，不需要柱层析分离，操作简便，收率达90% 以上，易于规模化生产和工业化应用。
【具体实施方式】
[0022] 实施例1 :
[0023] 1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入三氯化 铁（0. 035g，0. 2mol)，油浴加热到80°C，并在此温度下反应6小时，降至室温。将反应液转移 到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇（5mL)， 在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水 (IOmL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶， 过滤分离，烘干，得到白色固体〇. 88g，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核 糖，收率92%。
[0024] 熔点：126-128 °C，Rf = 0· 52(洗脱剂：hexanes/EtOAc 75/25)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.07 (s，3H)，2. 11 (s，3H)，2. 13(8,311),4.46((1(1,1= 12.2Hz，J 2 = 4. 8Hz, 2H), 4. 82-4. 92 (m, 1H), 5. 51-5. 58 (m, 1H), 5. 89 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 6. 54 (d, J = 4. 5Hz, 1H)，7. 28-8. 09 (m, 10H,) ;13C NMR(O)Cl3, 100MHz) δ 20. 2, 20. 2, 20. 7, 61. 2, 72. 8, 75 .0, 75. I, 92. 3, 128. I, 128. 3, 128. 6, 129. 2, 129. 4, 132. 95, 133. 5, 165. 4, 165. 7, 168. 9, 169 .I, 169. 4.
[0025] 实施例2 :
[0026] 1，3,5-0-三苯甲酰基核糖（10(^，216臟〇1)，加入到醋酸酐（5001^)中，加入三氯 化铁（3. 5g，20mol)，油浴加热到50°C，并在此温度下反应20小时，降至室温。将反应液转移 到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇（50mL)， 在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（50mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水 (IL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入活性炭（IOg)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过 滤分离，烘干，得到白色固体86g，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖，收 率 90%。
[0027] 实施例3 :
[0028] 1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入无水硫 酸铜（0. 030g，0. 2mol)，油浴加热到100°C，并在此温度下反应3小时，降至室温。将反应 液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇 (5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干， 加入水（IOmL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脱色，趁热抽滤，母液静 置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0. 84g，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲 酰基核糖，收率88%。
[0029] 实施例4 :
[0030] 1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入三氯化 铁（0. 018g，0.1mol)，油浴加热到80°C，并在此温度下反应6小时，降至室温。将反应液转移 到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇（5mL)， 在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水 (IOmL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶， 过滤分离，烘干，得到白色固体〇. 76g，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核 糖，收率79%。
[0031] 实施例5:
[0032] 1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入三氯化 铁（0. 035g，0. 2mol)，油浴加热到60°C，并在此温度下反应7小时，降至室温。将反应液转移 到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇（5mL)， 在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水 (IOmL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶， 过滤分离，烘干，得到白色固体〇. 57g，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核 糖，收率60%。
[0033] 实施例6 :
[0034] 1，3,5-0_三苯甲酰基核糖（lg，2. 16mmol)，加入到醋酸酐（IOmL)中，加入四氯 化锡（0. 023mL，0. 2mol)，油浴加热到80°C，并在此温度下反应6小时，降至室温。将反应 液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇 (5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干， 加入水（IOmL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，加入活性炭（0.1 g)脱色，趁热抽滤，母液静 置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0. 87g，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲 酰基核糖，收率91 %。
[0035] 以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润 饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法，包括目标产物的制备、 分离，其特征在于，包括以下步骤： 以1，3, 5-0-三苯甲酰基核糖（I)为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易 斯酸为催化剂，在加热条件下反应一定时间后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸， 剩余的糖浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤 分离，烘干，得到白色固体，即目标产物1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖（II)。2. 根据权利要求1所述的一种1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法， 其特征在于，所述的路易斯酸为三氯化铁、硫酸铜、四氯化锡、三氯化铝和氯化锌中的至少 一种。3. 根据权利要求3所述的路易斯酸催化剂，其特征在于，催化剂的添加量为 5mol% _30mol% 〇4. 根据权利要求1所述的一种1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法， 其特征在于，所述的加热温度为50-100°C。5. 根据权利要求1所述的一种1，2-0-二乙酰基-3, 5-0-二苯甲酰基核糖的合成方法， 其特征在于，所述的反应时间为3-20小时。
【专利摘要】本发明公开了一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法。1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖可以应用于多种核苷类药物的合成，属于化学与医药化学领域。该方法以1,3,5-O-三苯甲酰基核糖为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易斯酸为催化剂，在加热条件下反应一定时间后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，剩余的糖浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤分离，烘干，得到目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖。本方法仅需要一步，路线短，原料易得，不需要柱层析分离，操作简便，收率达90％以上，易于规模化生产和工业化应用。
【IPC分类】C07H13/08, C07H1/00
【公开号】CN104926890
【申请号】CN201510304704
【发明人】孙莉萍, 夏然
【申请人】新乡学院
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月4日