一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法
【专利说明】一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法
[0001]
技术领域
[0002]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，适用于炎琥宁的工业化生产。
【背景技术】
[0003]炎琥宁，化学名称为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐，具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性上呼吸道感染和病毒性肺炎。炎琥宁的合成常用的方法是以穿心莲内酯为起始原料，与琥珀酸酐在吡啶催化下脱水、酯化反应得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，再成盐反应得到炎琥宁。成盐反应基本无杂质产生，因此，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯度决定了炎琥宁的纯度，在炎琥宁的合成工艺中至关重要。
[0004]目前脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的精制方法主要有如下公开文献报道: 文献“脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进”[安徽医药，2006年第10卷第
3期]中，加入20倍量的蒸馏水搅拌固化析晶，过滤后用洗涤至无吡啶味，用无水乙醇重结晶。该方法收率只有41.7%，收率过低。
[0005]中国专利CN103113331A “炎琥宁合成方法”中，将反应后的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品用30~70°C的热水溶解后，_10~15°C的条件下低温析晶，静置过滤得到精制产品。该方法收率较高，但析出的固体中包裹杂质较多，吡啶残留量也较大。
[0006]文献“炎琥宁的制备及其优化”[解放军药学学报，2012年第28卷第4期]中，向反应后的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品中加入2.5倍95%乙醇，维持在38±2°C下，缓慢滴加30倍5%的盐酸，再降温至10°C以下析晶，过滤并用15倍的水洗涤滤饼，20°C下减压干燥20 h得到精制产品。该方法收率较高，能解决吡啶残留问题，但晶体粘稠易结块包裹杂质，产品纯度不高，另外产品中含大量的水，干燥时间长，也很难将水份除尽。
【发明内容】
[0007]为了克服现有技术的不足，针对上述存在的问题，本发明的目的在于提供一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法。方法简单易行，产品收率和纯度高(收率> 90%，纯度彡99%)，能稳定的控制半酯的质量，特别适合工业化生产。
[0008]为了实现上述目的，本发明采用的一个技术方案如下:
将穿心莲内酯和琥珀酸酐在吡啶催化下反应得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品溶于一种特定疏水溶剂，形成溶液，用酸水萃取洗涤数次，除去吡啶及反应过程产生的杂质。蒸馏回收疏水溶剂，真空干燥得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯。
[0009]所述的疏水溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或/和甲基异丁基酮；或二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲基异丁基酮任意组合。优选二氯甲烷。
[0010]所述疏水溶剂的用量为每克穿心莲内酯加入2~20ml，优选5~10ml。
[0011 ] 所述酸水溶液是盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液或/和甲酸水溶液；或盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液和甲酸水溶液其任意组合。优选盐酸或醋酸。
[0012]所述酸水溶液的pH值为0~5 ;优选pH值为3~4。
[0013]所述酸水洗涤数次，优选洗涤3~5次。
[0014]所述酸水溶液每次的用量为疏水溶剂用量的0.5-3倍，优选1~2倍。
[0015]所述真空干燥条件为20~50°C，优选40~45°C。
[0016]所述真空干燥真空度为-0.060.1Mpa，优选低于-0.08Mpa。
[0017]所述真空干燥时间为3~12小时，优选5~8小时。
[0018]按照本发现生产的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，收率可达90%以上，经HPLC检测，其纯度可达99%以上。
[0019]本发明与现有技术相比，具有如下优点和效果:
(I)精制过程中不需要固化析晶，避免了晶体粘稠结块包裹杂质、晶体中的吡啶和杂质不易洗涤干净的问题，本申请是在溶液状态下纯化操作，可使粗品中的吡啶和杂质得到充分洗涤除去，从而保证了产品的高纯度及质量稳定。
[0020](2)精制过程中加入酸水洗涤，一方面酸性条件下吡啶成盐后都被溶于水相中，可解决吡啶残留问题，另一方面酸性条件下脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯在水相中的溶解性明显降低，与用水洗涤相比，产品损失更少，收率更高。
[0021](3)真空干燥过程中，现有生产技术中干燥的是水及吡啶，而本申请的方法中干燥的仅为有机溶剂，由于产品在50°C以上条件下不太稳定，本申请在低于50°C条件下实施干燥，与现有生产技术相比，干燥的更加彻底，干燥后的产品质量更高，能耗更低。
[0022]
【具体实施方式】
[0023]下列实施例仅用于对本发明的说明，并非对本发明进行限定。
[0024]实施例1:
将10g穿心莲内酯、10g琥珀酸酐、200 mL无水吡啶加入反应瓶中，搅拌反应至完全，回收吡啶，降温至室温，加入500mL 二氯甲烷溶解反应物，搅拌溶解完全后，加入pH值为2~3的盐酸水溶液洗涤3次，每次用量500mL，合成有机相，蒸馏回收二氯甲烷得淡黄色固体，将其在40~45°C、-0.08—0.09Mpa条件下真空干燥6小时，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯143g,纯度 99.4%，收率 94%。
[0025]实施例2:
将10g穿心莲内酯、10g琥珀酸酐、200 mL无水吡啶加入反应瓶中，搅拌反应至完全，回收吡啶，降温至室温，加入300mL三氯甲烷溶解反应物，搅拌溶解完全后，加入pH值为3~4的乙酸水溶液洗涤4次，每次用量400mL，合成有机相，蒸馏回收三氯甲烷得淡黄色固体，将其在40~45°C、-0.08—0.09Mpa条件下真空干燥8小时，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯140g,纯度 99.5%，收率 92%。
【主权项】
1.一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于其精制方法为，将穿心莲内酯和琥珀酸酐反应得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品溶于疏水溶剂后，用酸水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液，减压回收溶剂，真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯精制品。2.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于所述疏水溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或/和甲基异丁基酮；或二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲基异丁基酮任意组合。3.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于所述酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液或/和甲酸水溶液；或盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液和甲酸水溶液其任意组合。4.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于所述干燥条件为真空度-0.06—0.1MPa，温度20~50°C，时间3~12小时。5.根据权利要求2所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于疏水溶剂用量为每克穿心莲内酯加入2~20ml。6.根据权利要求3所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，，其特征在于酸水溶液PH值为0~5，用量为疏水溶剂用量的0.5-3倍。
【专利摘要】一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法，其精制方法为，将穿心莲内酯和琥珀酸酐反应得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品溶于疏水溶剂后，用酸水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，取滤液，减压回收溶剂，真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯精制品。优点和效果：精制过程中不需要固化析晶，避免了晶体粘稠结块包裹杂质、晶体中的吡啶和杂质不易洗涤干净的问题，本申请是在溶液状态下纯化操作，可使粗品中的吡啶和杂质得到充分洗涤除去，从而保证了产品的高纯度及质量稳定。
【IPC分类】C07D307/58
【公开号】CN104945357
【申请号】CN201510308707
【发明人】杨成雄, 李强, 王开, 李立威, 李立
【申请人】湖北荆楚理工科技开发有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月9日