5-苯基四氮唑新合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种沙坦类药物关键中间体5-苯基四氮唑的合成方法。
【背景技术】
[0002] 5-苯基四氮唑是一种白色结晶性粉末，熔点209~212°C，其分子式为C7H6N4，主要 用于新一代头孢菌类抗生素的合成，其中间体在合成抗真菌药物方面具有广泛的用途。现 有的5-苯基四氮唑生产，是以苯甲腈为起始原料与叠氮化钠在不同的溶剂中环合反应得 到，工艺中用到叠氮化钠比较危险，容易爆炸。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种工艺简单安全可靠，收率高 的5-苯基四氮唑的生产方法。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
[0005] 5-苯基四氮唑新合成方法，先将水合肼和酸中和，然后加入苯甲腈、水和乙醇的混 合溶液，生成苯基氨基胍盐，在酸性条件下用亚硝酸钠重氮化得到叠氮眯，在碱性条件下闭 环得到5-苯基四氮唑粗品，经过乙醇精制得到合格产品，反应式：
[0007] 所述的酸是硫酸或盐酸或草酸或冰醋酸，水合肼和酸中和的比例为水合肼和酸的 摩尔比为1 : 0. 8~1.5,中和温度为0~95°C。
[0008] 水合肼和酸中和后加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，其中加入后反应温度为 0~95°C;将生成的苯基胍盐在酸性条件下用亚硝酸钠重氮化得到叠氮眯，所述的酸性条件 为反应体系PH= 1~4,反应温度为-5~28°C，所述水合肼、酸、苯甲腈和亚硝酸钠的摩尔 比为 1 : 0? 8 ~1. 5 : 0? 8 ~1. 5 : 0? 8 ~1. 5。。
[0009] 粗品5-苯基四氮唑是从上面制得的叠氮眯在碱性条件下闭环得到，其中碱性条 件是指PH= 8~12,闭环温度是指40~115°C。
[0010] 本发明的有益效果：本发明的合成工艺简单，安全易操作，产品收率高。
【具体实施方式】
[0011] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例 对本发明的技术方案作进一步说明。
[0012] 实施例1
[0013] 在三口烧瓶中加入水合肼81克，搅拌下慢慢加入硫酸39克，通过开始快速滴加， 使得温度达到40°C，控制温度在28~32°C间，将130克苯甲腈、150毫升水和150毫升乙醇 配制的溶液快速的加入，全部加料结束后，升温到60°C，并在该温度下保持恒温3小时。冷 却到35°C左右后，加入试剂盐酸200克，控制反应温度在10~15°C，在1. 5小时左右的时 间内将81克的亚硝酸钠和238克的水配制的亚硝酸钠溶液滴加到上面的反应液。控制反 应液在20~25°C之间恒温18小时，加入90克的氢氧化钠和110毫升的水配制的溶液，加 热升温到85°C，温度控制在85°C~88°C之间维持3小时，冷却到10°C，过滤得滤饼。将上 面的滤饼用500毫升的60%的乙醇溶液和4克的活性炭加热到85°C并脱色1小时，趁热过 滤得到滤液，滤液冷却到l〇°C过滤烘干得到产品数量98克。
[0014] 实施例2
[0015] 在三口烧瓶中加入水合肼81克，搅拌下慢慢加入浓盐酸78. 9克，通过开始快速滴 加，使得温度达到40°C，控制温度在28~32°C间将130克苯甲腈、150毫升水和150毫升 乙醇配制的溶液加入，全部加料结束后，升温到60°C，并在该温度下保持恒温3小时。冷却 到35°C左右后，加入试剂盐酸128克，控制反应温度在10~15°C，在1. 5小时左右的时间 内将81. 2克的亚硝酸钠和238克的水配制的亚硝酸钠溶液滴加到上面的反应液。控制反 应液在20~25°C之间恒温18小时，加入48. 5克的氢氧化钠和100毫升的水配制的溶液， 加热升温到85°C，维持温度在85°C_88°C之间3小时，冷却到10°C，得到固体过滤，得滤饼。 将上面的滤饼用500毫升的60%的乙醇溶液和4克的活性炭加热到85°C并脱色1小时，趁 热过滤得到滤液，滤液冷却到l〇°C过滤烘干得到产品数量133克。
[0016] 上述实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明的构思和保护范围进行 限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术 方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
【主权项】
1. 5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：由水合肼和酸先中和，然后加入苯甲腈、水 和乙醇的混合溶液，生成苯基氨基胍盐，在酸性条件下用亚硝酸钠重氮化得到叠氮眯，在碱 性条件下闭环得到5-苯基四氮唑粗品，经过乙醇精制得到合格产品，反应式为：水合肼和酸中和时，所述的酸是硫酸、盐酸、草酸或冰醋酸； 中和步骤中水合肼和酸的摩尔比为1 : 0.8~1.5,中和温度为O~95°C。2. 根据权利要求1所述的5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：水合肼和酸中和后 加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，其中加入后反应温度为〇~95°C。3. 根据权利要求1所述的5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：将生成的苯基胍盐 在酸性条件下用亚硝酸钠重氮化得到叠氮眯，所述的酸性条件为反应体系PH = 1~4,反应 温度为-5~28°C，所述水合肼、酸、苯甲腈和亚硝酸钠的摩尔比为1 : 0.8~1.5 : 0.8~ 1. 5 : 0· 8 ~1. 5〇4. 根据权利要求1所述的5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：粗品5-苯基四氮 唑是制得的叠氮眯在碱性条件下闭环得到的，所述的碱性条件为PH = 8~12,闭环温度为 40 ~115°C。
【专利摘要】本发明公开了5-苯基四氮唑新合成方法，所述合成方法是先将水合肼和酸中和，然后再加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，生成苯基氨基胍盐，在酸性条件下用亚硝酸钠重氮化得到叠氮眯，在碱性条件下闭环得到5-苯基四氮唑粗品，经过乙醇精制得到合格产品。本发明工艺简单，易操作，产品收率高。
【IPC分类】C07D257/04
【公开号】CN104974102
【申请号】CN201510321132
【发明人】茅伟萍
【申请人】茅伟萍
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年6月5日