一种6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓的制备方法，属 于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 依匹斯汀及其盐酸盐是一种比较理想的抗过敏药物。最早关于依匹斯汀合成的文 献报道是1970年美国化学会杂志上介绍的一种合成方法，即6-氯-11-二氢-二苯并[b，e] 氮杂卓与氰化钠反应生成6-氰基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓，经氢化锂铝还原得到 6_氨甲基_6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓，与溴化氰反应成环得到依匹斯汀。此路 线用到高毒性的氰化物，不适合工业化生产。合成路线如下：
[0003]
[0004] 2007年，中国专利CN 101130544A介绍了一种依匹斯汀的化学合成方法。6-氯甲 基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓与氨气反应得到6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e] 氮杂卓，经过硼氢化钠还原，与溴化氰环合得到依匹斯汀。氨气很容易溢出反应体系，污染 大气，不利于环保。6-氨甲基-11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓不稳定，不易存放，易变 质。后一步反应副反应多，不易纯化。合成路线如下：
[0005]
[0006] 2013年，杨军发表的专利CN 103172638介绍了一种盐酸依匹斯汀的合成方法。 6-氨甲基-11-二氢-5H-二苯并[b, e]氣杂卓与N, N-二叔丁氧幾基-S-甲基异硫脈在有 机溶剂中反应，然后与对甲苯磺酸在醇中反应生成N-叔丁氧羰基依匹斯汀，经盐酸的乙醇 溶液处理得到盐酸依匹斯汀。反应步骤繁琐，不利于工业化生产。合成路线如下：
[0007]
[0008] 从上述几种方法中，我们可以看出，依匹斯汀的合成大多是通过6-氨甲 基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓这一中间体来实现的，而目前这一中间体的制备 方法，很多使用了剧毒的氰化物，有些是在高压的条件下进行的。寻找一种低毒环保、更加 温和的合成方法来合成依匹斯丁中间体，成为抗过敏药物领域的一项重要课题。
【发明内容】
[0009] 本发明通过提供一种绿色合成方法得到6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b, e] 氮杂卓，解决了上述合成6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b, e]氮杂卓的问题。
[0010] 本发明提供了一种6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓的制备方法， 所述制备方法包括如下步骤：
[0011] ①将苯甘氨酸甲酯盐酸盐通过酰胺化反应得到苯甘氨酰胺；
[0012] ②将步骤①所得产品通过偶合反应得到2- ((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基） 苯甲酸甲酯；
[0013] ③将步骤②所得产品通过还原反应得到2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2_苯基 乙酰胺；
[0014] ④将步骤③所得产品通过烷基化反应得到6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并 [b, e]氮杂卓。
[0015] 本发明所述步骤①优选为将苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶于饱和碳酸钠溶液中反应得 到苯甘氨酸甲酯，加入氨化试剂反应得到苯甘氨酰胺，进一步优选为将苯甘氨酸甲酯盐酸 盐溶于饱和碳酸钠溶液中10~60°C反应0. 5~24h，萃取，洗涤，干燥得到苯甘氨酸甲酯， 向苯甘氨酸甲醋中加入氨化试剂10~50°c反应6~48h，萃取，干燥得到苯甘氨酰胺，所述 苯甘氨酸甲酯盐酸盐、饱和碳酸钠溶液与氨化试剂的重量比为1 :1〇~60 :1~35。
[0016] 本发明所述步骤②优选为在惰性氛围下，将步骤①所得产品、碳酸钾、邻碘基苯 甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺与溶剂在催化剂催化条件下反应得到2-((2-氨基-2-氧 代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯，进一步优选为在惰性氛围下，将步骤①所得产品、碳酸 钾、邻碘基苯甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺与溶剂在催化剂催化条件下50~130°C回流反 应1~l〇h，洗涤，干燥，柱层析得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯， 所述步骤①所得产品、碳酸钾、邻碘基苯甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺、溶剂与催化剂的重 量比为 1 :1 ~5 :0· 5 ~2. 5 :0· 1 ~2 :50 ~80 :0· 02 ~1。
[0017] 本发明所述步骤③优选为在冰浴条件下，将步骤②所得产品溶于溶剂中，加入负 氢试剂反应得到2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺，进一步优选为在冰浴条件 下，将步骤②所得产品溶于溶剂，加入负氢试剂O~30°C反应1~8h，过滤，干燥，柱层析得 到2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺，所述步骤②所得产品、溶剂与负氢试剂 的重量比为1 :20~50 :0· 1~10。
[0018] 本发明所述步骤④优选为将步骤③所得产品在路易斯酸催化下反应得到6-氨甲 基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓，进一步优选为将步骤③所得产品在路易斯酸催 化下90~110°C反应24~48h，冷却至室温，加水，调pH至8~9,洗绦，除去溶剂，柱层析 得到6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓，所述步骤③所得产品与路易斯酸的 重量比为1 :5~20。
[0019] 本发明所述氨化试剂优选为氨水或液氨。
[0020] 本发明所述催化剂优选为一价铜盐，进一步优选为碘化亚铜或溴化亚铜。
[0021] 本发明所述负氢试剂优选为氢化锂铝。
[0022] 本发明所述路易斯酸优选为三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼或多聚磷酸。
[0023] 本发明所述6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓的合成路线如下：
[0024]
[0025] 本发明有益效果为：
[0026] ①本发明制备方法不使用现有方法中的剧毒物质氰化物；
[0027] ②本发明制备方法反应条件温和。
【具体实施方式】
[0028] 下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以 任何方式限制本发明。
[0029] 实施例1
[0030] 一种6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓的制备方法，所述制备方法 包括如下步骤：
[0031] ①苯甘氨酰胺（2)的合成：
[0032] 将I. 47g苯甘氨酸甲酯盐酸盐⑴溶于80g饱和碳酸钠溶液中室温反应lh，二氯 甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥得到苯甘氨酸甲酯，向苯甘氨酸甲酯中加入47. 7g 25wt% 氨水25°C反应24h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，干燥得到白色固体苯甘氨酰胺 (2)0.948，产率86%。
[0033] ②2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯（3)的合成：
[0034] 在氮气保护下，将2. 16g化合物2、0. 12g碘化亚铜、3. 98g碳酸钾、2. Ig邻碘基苯 甲酸甲酯、IgN, N-二甲基乙二胺与113g甲苯110°C回流反应6h，水洗，饱和食盐水洗绦， 无水硫酸钠干燥，过滤，干燥，柱层析（石油醚：乙酸乙酯的体积比为3:1)得到淡黄色固 体2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯（3)3. 15g，产率77% ;mp:81~ 85°C。IH NMR(500MHz，CDC13) δ 12. ll(s，1H，N-H)，8.74(d，J = 10Hz，1H，Ar-H)，8.03(d，J =10Hz, 1H, Ar-H), 7. 51 (t, J = 10Hz, 3H, Ar-H), 7. 35 (t, J = 10Hz, 2H, Ar-H), 7. 29 (t, J = 10Hz, 1H, Ar-H), 7. 07 (t, J = 10Hz, 1H, Ar-H), 4. 70 (s, 1H, -CH), 3. 94 (s, 3H, 0CH3), I. 99 (s, 2H，N-H);13CNMR(400MHz，CDC13)Sl72.54，168.23，140.96，140.87，134.48，130.94，128. 90, 128. 12, 126. 98, 122. 72, 120. 50, 115. 74, 61. 51，52. 41 ;HRMS(ESI),对于[M+H] +准分子 离子峰，计算值：285. 1239实测值：285. 1239
[0035] ③2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺（4)的合成：
[0036] 在冰浴条件下，将102mg化合物3溶于3. 8g无水四氢呋喃中，加入54mg氢化 锂铝30°C反应4h，加入乙醇淬灭，过滤，干燥，柱层析（氯仿：甲醇的体积比为20 :1)得 到白色固体2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰胺（4)23. 43mg，产率47% ;1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ 7. 85 (d, J = 4. 0Hz, 1Η, Ar-H), 7. 46 (d, J = 4. 0Hz, 2Η, Ar-H), 7. 3 4-7. 28 (m, 3Η, Ar-H), 7. 26-7. 18 (m, 2Η, Ar-H), 7. 04 (t, J = 8. 0Hz, 1Η, Ar-H), 5. 44 (s, 1Η, OH ),4. 53 (s, 1Η, C-H), 4. 50 (s, 2Η, C-H) ；13C NMR (500MHz, DMS〇-d6) 5 177.21,147.29,141.6 2, 137. 53, 133. 50, 133. 25, 132. 68, 132. 54, 132. 20, 128. 98, 126. 96, 126. 85, 66. 35, 65. 43 ； HRMS(ESI),对于[Μ+Η] +准分子离子峰，计算值：257. 1290,实测值：257. 1292
[0037] ④6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b, e]氮杂卓的合成：
[0038] 将242mg化合物4溶于3g多聚磷酸中100°C反应48h，冷却至室温，加水20mL，加 NaOH调pH至8~9,水洗，盐水洗涤，除去溶剂，柱层析（氯仿：甲醇的体积比为40 :1)得到 白色固体6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b, e]氮杂卓135mg，产率60%。
【主权项】
1. 一种6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓的制备方法，其特征在于：所 述制备方法包括如下步骤： ① 将苯甘氨酸甲酯盐酸盐通过酰胺化反应得到苯甘氨酰胺； ② 将步骤①所得产品通过偶合反应得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯 甲酸甲酯； ③ 将步骤②所得产品通过还原反应得到2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙酰 胺； ④ 将步骤③所得产品通过烷基化反应得到6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e] 氣杂卓。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤①为将苯甘氨酸甲酯盐酸 盐溶于饱和碳酸钠溶液中反应得到苯甘氨酸甲酯，加入氨化试剂反应得到苯甘氨酰胺。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤②为在惰性氛围下，将步骤 ① 所得产品、碳酸钾、邻碘基苯甲酸甲酯、N，N-二甲基乙二胺与溶剂在催化剂催化条件下反 应得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基）氨基）苯甲酸甲酯。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤③为在冰浴条件下，将步骤 ② 所得产品溶于溶剂中，加入负氢试剂反应得到2-((2-(羟甲基）苯基）氨基）-2-苯基乙 酰胺。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤④为将步骤③所得产品在 路易斯酸催化下反应得到6-氨甲基-6, 11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氨化试剂为氨水或液氨。7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂为一价铜盐。8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述负氢试剂为氢化锂铝。9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化 锡、三氟化硼或多聚磷酸。
【专利摘要】本发明涉及一种6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓的制备方法，属于药物合成技术领域，所述制备方法包括如下步骤：①将苯甘氨酸甲酯盐酸盐通过酰胺化反应得到苯甘氨酰胺；②将步骤①所得产品通过偶合反应得到2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)苯甲酸甲酯；③将步骤②所得产品通过还原反应得到2-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-2-苯基乙酰胺；④将步骤③所得产品通过烷基化反应得到6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓，本发明有益效果为本发明的制备方法不使用现有方法中的剧毒物质氰化物。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN104974164
【申请号】CN201510366539
【发明人】刘建辉, 陈永刚, 刘洁
【申请人】大连理工大学
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年6月26日