一种含富电子芳香环三级醇类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于含富电子芳香环衍生物的合成技术领域，具体涉及一种含富电子芳香 环三级醇类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚、氮杂吲哚以及吡咯等杂环骨架广泛存在于活性天然产物及药物分子结构 中，它们的功能化一直是药物化学和有机化学的研究热点。碳氢键的直接官能团化反应由 于具有多种突出的优点以及很大的挑战性，吸引越来越多科学家的关注，特别是吲哚母环 存在于3000多种天然产物与数十种药物分子结构中，吲哚结构骨架的构建及其衍生化是 有机化合物及药物化学的重点研究领域之一。吲哚2位和3位的直接官能化是碳氢活化 的热点研究领域之一，截止目前已报道的例子绝大多数是吲哚2位或3位与芳香烃衍生物 (SP2杂化碳原子）或炔烃（sp杂化碳原子）的偶联反应，吲哚2位或3位与sp3杂化碳原子 通过碳氢功能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键通常局限于氮原子邻位的碳原子和羰基邻位碳 原子。1，3二羰基化合物的活泼亚甲基位点与吲哚3位的碳氢功能化偶联的研究较少，而此 类化合物在活性天然产物的全合成及药物分子的多样性合成方面具有广阔的应用前景。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种含富电子芳香环三级醇类化合物的制备方 法，该制备方法是将吲哚、氮杂吲哚或吡咯与a位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO)取 代的1，3_二羰基化合物通过碳氢功能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键而合成的一系列含吲 哚、氮杂吲哚或吡咯的多官能化三级醇。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种含富电子芳香环三级醇类化 合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：将吲哚类化合物1、氮杂吲哚类化合物4和吡咯 类化合物6分别与a位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物2在酸性 溶剂中通过串联反应制得3位取代吲哚三级醇类化合物3、3位取代氮杂吲哚三级醇类化合 物5和2位吡咯三级醇类化合物7,对应反应过程的反应方程式分别为：
其中R1为烷基、烷氧基或苯基，R2为烷基、烷氧基或苯基，R3为氢或苯基，R4为氢、烷基 或苄基，R5为氛、烷基、卤素、烷氧基、甲氧幾基、硝基或臆基。
[0005] 进一步限定，所述的3位取代吲哚三级醇类化合物3为下列化合物之一：
[0008] 进一步限定，所述的吲哚类化合物1、氮杂吲哚类化合物4或吡咯类化合物6与a 位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物2的摩尔比为1:1-1. 1。
[0009] 进一步限定，所述的吲哚类化合物1、氮杂吲哚类化合物4或吡咯类化合物6与a 位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物2的摩尔比为1: 1。
[0010] 进一步限定，所述的酸性溶剂为乙酸、丙酸、丁酸或戊酸。
[0011] 进一步限定，反应过程中的反应温度为20_60°C。
[0012] 本发明将吲哚、氮杂吲哚或吡咯分别与a位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的 1，3-二羰基化合物通过碳氢功能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键合成了一系列含吲哚、氮杂 吲哚或吡咯的多官能化三级醇，合成过程简单且易于控制，目标产物的多个反应位点为其 进一步衍生化研究及合成含吲哚结构的药物分子奠定了基础。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0014] 分析仪器及试剂：核磁共振氢谱用BrukerASCEND400型核磁共振仪记录，化学 位移d的单位为ppm。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶（200-300 目）为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制 备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠 (800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团）上海化学试剂公司生 产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外 荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
[0015] 实施例1
将原料化合物吲哚117mg(Immol)和a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯314g(I.lmol) 溶于冰醋酸，将反应体系敞口加热至50°C反应1小时，蒸去乙酸50mL，加乙酸乙酯溶解残余 物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（30mLX2)，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去 溶剂，柱色谱分离得化合物3-1纯品230g(88%)。
将原料化合物7-氮杂吲哚118mg(lmmol)、a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯285mg(I. 0mmol)溶于冰醋酸，将反应体系敞口加热至60°C反应3小时，蒸去乙酸5.OmL，加乙酸 乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（30mLX2)，分离有机层，无水硫酸钠干燥， 过滤，旋蒸去溶剂，柱色谱分离得化合物3-1纯品152mg(58%)。
[0072]1HNMR(400MHz,CDCl3)S11. 71 (s，1H)，8.30 (d，/= 4.6Hz, 1H)，8.00 (d, /= 7.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.08 (dd,J=8.0,4.8Hz, 1H), 5.26 (s, 1H)，4.41-4.24 (m，2H)，2.23 (s，3H)，1.29 (t，/= 7.1Hz, 3H)。
[0073] 实施例30
将原料化合物吡咯67mg(lmmol)、a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯285mg(I. 0mmol) 溶于冰醋酸，将反应体系敞口室温反应2小时，蒸去乙酸5.OmL，加乙酸乙酯溶解残余物，用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（30mLX2)，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去溶剂， 柱色谱分离得化合物7-1纯品106mg(50%)。
除了使用a位TEMPO取代的丙二酸二甲酯代替a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以与制备化合物7-2相同的方法制备化合物7-3。
[0078]1HNMR(400MHz, CDCl3)S6.61 (t，/= 2. 2Hz, 1H)，6.04-6.02(m，2H)， 4.06 (s，1H)，3.88 (s，6H)，3.57 (s，3H) 〇
[0079] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：将吗I噪 类化合物1、氮杂吗I噪类化合物4和化咯类化合物6分别与a位2, 2, 6, 6-四甲基赃晚氧化 物取代的1，3-二幾基化合物2在酸性溶剂中通过串联反应制得3位取代吗I噪=级醇类化 合物3、3位取代氮杂吗I噪=级醇类化合物5和2位取代化咯=级醇类化合物7,对应反应过 程的反应方程式分别为：其中Ri为烷基、烷氧基或苯基，R2为烷基、烷氧基或苯基，R3为氨或苯基，R4为氨、烷基 或苄基，Rs为氨、烷基、面素、烷氧基、甲氧幾基、硝基或腊基。2. 根据权利要求1所述的含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于： 所述的3位取代吗I噪=级醇类化合物3为下列化合物之一：3.根据权利要求1所述的含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于： 所述的3位取代氮杂吗I噪=级醇类化合物5为：4. 根据权利要求1所述的含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于： 所述的化咯=级醇类化合物7为下列化合物之一：5. 根据权利要求1所述的含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于： 所述的吗I噪类化合物1、氮杂吗I噪类化合物4或化咯类化合物6与a位2,2,6,6-四甲基赃 晚氧化物取代的1，3-二幾基化合物2的摩尔比为1:1-1.1。6. 根据权利要求1所述的含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于： 所述的酸性溶剂为乙酸、丙酸、下酸或戊酸。7. 根据权利要求1所述的含富电子芳香环=级醇类化合物的制备方法，其特征在于： 反应过程中的反应溫度为20-60°C。
【专利摘要】本发明公开了一种含富电子芳香环三级醇类化合物的制备方法，属于含富电子芳香环衍生物的合成技术领域。本发明的技术方案要点是将吲哚类化合物<b>1</b>、氮杂吲哚类化合物<b>4</b>和吡咯类化合物<b>6</b>分别与α位2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物取代的1,3-二羰基化合物<b>2</b>在酸性溶剂中通过串联反应制得3位取代吲哚三级醇类化合物<b>3</b>、3位取代氮杂吲哚三级醇类化合物<b>5</b>和2-位取代吡咯三级醇类化合物<b>7</b>。本发明将吲哚、氮杂吲哚或吡咯分别与α位2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物取代的1,3-二羰基化合物通过碳氢功能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键合成了一系列含吲哚、氮杂吲哚或吡咯的多官能化三级醇，合成过程简单且易于控制，目标产物的多个反应位点为其进一步衍生化研究及合成含吲哚结构的药物分子奠定了基础。
【IPC分类】C07D471/04, C07D207/337, C07D209/18
【公开号】CN105001142
【申请号】CN201510407855
【发明人】闫福林, 庄方方, 闫建伟, 牛秉轩, 杨丽娟, 蒋燕, 殷田田
【申请人】新乡医学院
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年7月14日