一种小儿用头孢孟多酯钠化合物实体及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用头孢孟多酯钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠，化学名称为：7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[(1_甲基-IH-四 唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文 别名：猛多力、头孢羟唑。
[0003] 为第二代头孢菌素，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰阴性菌有抗菌作用。 抗菌谱与头孢噻啶相似，对革兰阳性球菌不如头孢噻啶。本品主要特点是对革兰阴性菌作 用强，优于头孢唑啉。对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感 杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。临床上主要用于 敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及 皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效。
[0004] 中国专利CN101279979B中公开了一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针 剂的制备方法，是用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸 乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相。但三氯甲烷 会有残留，对后续使用带来危险，而且对于溶于这种溶剂混合物中的杂质也无法除去，其收 率和纯度提高有限。
[0005] 中国专利CN101787036A公开了一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物，包括以下步 骤：（1)使头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；（2)将头孢孟多酯酸溶解于 溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；（3)将纯化的头孢孟多酯 酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。该方法虽能能够提高头孢孟多酯钠纯度，但对于头孢孟多 酯钠这种高极性的化合物，Hp-20树脂这种中性树脂的纯化效率并不高，而且调节pH值过 程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。
[0006] 儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明 显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢孟多酯 钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益
【发明内容】
[0007] 本发明采用以下技术方案：
[0008] -种小儿用头孢孟多酯钠化合物实体，该头孢孟多酯钠化合物实体的结构如式 (I)所示，
[0009]
[0010] (I)O
[0011] 头孢孟多酯钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0012] (1)将头孢孟多酯钠粗品溶于水，加入碳酸氢钠调节pH至6. 5-7. 5,加入活性炭， 搅拌过滤；
[0013] (2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡， 控温冷冻后取出；
[0014] (3)分离有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干 燥，得到头孢孟多酯钠成品。
[0015] 优选地，步骤（1)中，头孢唑肟溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0016] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0017] 优选地，步骤（2)中，所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。
[0018] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0019] 优选地，步骤（2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0020] 本发明还提供一种包含上述小儿用头孢孟多酯钠化合物实体的制剂，为无菌粉针 剂，包括1000份所述头孢孟多酯钠和63份无水碳酸钠。
[0021] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢孟多酯钠中的有机杂质在萃取剂 中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被 挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢孟多酯钠相对于 传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
【具体实施方式】
[0022] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0023] 实施例1
[0024] (1)称取头孢孟多酯钠粗品100g，加水1000 ml溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至 6. 5-7. 5,加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0025] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充 满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0026] (3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，约30分钟滴加5000ml乙醇，慢速搅拌 30分钟，继续养晶1小时，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢孟多酯钠成品。 最大单杂0. 23%，总杂0. 52%。
[0027] 实施例2
[0028] (1)称取头孢孟多酯钠粗品100g，加水1000 ml溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至 6. 5-7. 5,加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0029] (2)搅拌下向上述滤液中加入7ml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气 泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0030] (3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，约30分钟滴加5000ml乙醇，慢速搅拌 30分钟，继续养晶1小时，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢孟多酯钠成品。 最大单杂0. 39%，总杂0. 59%。
[0031] 实施例3
[0032] (1)称取头孢孟多酯钠粗品100g，加水1000 ml溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至 6. 5-7. 5,加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0033] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙醚，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且 气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0034] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，约30分钟滴加5000ml乙醇，慢速搅 拌30分钟，继续养晶1小时，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢孟多酯钠成 品。最大单杂0.27%，总杂0.54%。
[0035] 实施例4 (对比例）
[0036] 按照CN101914106A实施例1制备头孢孟多酯钠。最大单杂0. 55%，总杂1. 29%。
[0037] 实施例5
[0038] 将实施例1-3制备的头孢孟多酯钠与无水碳酸钠，按照重量比1000:63,无菌混 合，得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
[0039] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，该头抱孟多醋钢化合物实体的 结构如式（I)所示，2. 如权利要求1所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，所述头抱孟多 醋钢化合物通过W下步骤制备得到： (1) 将头抱孟多醋钢粗品溶于水，加入碳酸氨钢调节抑至6. 5-7. 5,加入活性炭，揽拌 过滤； (2) 揽拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控溫 冷冻后取出； (3) 去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇，慢速揽拌，养晶，过滤，洗涂，真空干燥，得 到头抱孟多醋钢成品。3. 如权利要求2所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（1) 中，头抱挫朽溶液浓度不超过0. 3g/ml。4. 如权利要求2所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为 乙酸乙醋、氯仿、乙酸或W上几种混合。5. 如权利要求2所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（2) 中，所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。6. 如权利要求2所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，所述控溫冷冻 溫度大于萃取剂的烙点。7. 如权利要求2所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（2) 中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。8. -种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头抱孟多醋钢化合物实体的制 剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂；按重量计，所述无菌粉针剂包括1000份所述头抱 孟多醋钢和63份无水碳酸钢。
【专利摘要】本发明提供一种小儿用头孢孟多酯钠化合物实体，结构式如下：通过以下步骤制备得到：(1)将头孢孟多酯钠粗品溶于水，加入碳酸氢钠调节pH至6.5-7.5，活性炭搅拌脱色，过滤；(2)滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠成品。通过该制备方法制得的头孢孟多酯钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
【IPC分类】C07D501/36, A61K9/19, C07D501/12
【公开号】CN105001240
【申请号】CN201510282020
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年5月28日